吴红华，岳鸿丽，陈　华，郑文洁，赵　岩

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

Rhupus综合征是指患者先后或同时出现类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的特征性临床表现的一组临床综合征，是临床较少见的临床现象[1]。近年对Rhupus综合征报道有所增多，但迄今全球病例报道仅140余例[2]。文献报道与SLE相比，Rhupus综合征脏器受累较轻[3]，国内尚无Rhupus综合征与SLE的病例对照研究。现将北京协和医院收治的40例Rhupus综合征患者的临床资料进行分析，并与同期未合并RA的SLE患者比较，探讨Rhupus综合征的临床特点，旨在提高对该病的认识。

对象和方法

对象及分组

2000年1月至2013年3月北京协和医院SLE住院患者4301例，将其中40例Rhupus综合征患者作为研究组(Rhupus组)，以1∶2比例从同期住院的无合并RA的SLE患者中随机抽取80例作为对照组。SLE诊断均符合美国风湿病协会(American College Of Rheumatology，ACR)1997年修订的SLE分类标准[4]，Rhupus组RA诊断符合ACR 1987年RA诊断标准[5]。SLE疾病活动度依据活动指数(systemic lupus erythematosus diease activity index，SLEDAI)评估[6]。

方法

对两组病例的临床资料进行总结分析。主要包括性别、年龄、病程、一般临床表现、关节及脏器受累情况，实验室、影像学检查，SLE疾病活动度及治疗情况。

统计学处理

所有数据使用SPSS17.0统计软件处理，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的资料以中位数表示，计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般情况

Rhupus综合征占同期SLE住院患者的0.93%(40/4301)，男6例，女34例；起病年龄13～66岁，中位数30.5岁；发生Rhupus时年龄22～67岁，中位数49.0岁；病程1～40年，中位数7.0年；以RA起病者31例(77.5%)，两病发生间隔时间1～40年，中位数7.0年；以SLE起病者4例(10.0%)，两病发生间隔8～29年，中位数16.5年；RA和SLE同时起病者5例(12.5%)。对照组男9例，女71例，起病年龄11～66岁，中位数31.0岁，病程1～28年，中位数4.3年。两组相比，性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)；Rhupus组病程长于对照组，差异有统计学意义(t=3.016，P=0.004)。

临床特征

Rhupus组所有患者均有对称性关节炎、关节肿胀及放射学改变(38例X线检查示手关节有骨侵蚀，2例手部磁共振示关节面骨破坏)。对照组61.25%有关节炎，影像学检查无骨侵蚀改变，其中3例(3.75%)为Jaccoud关节，表现为手关节畸形，影像学检查提示手关节半脱位。Rhupus组手关节炎、多关节炎、对称性关节炎及晨僵、关节畸形发生率均明显高于对照组(P<0.001)，类风湿结节发生率亦高于对照组(P<0.05)(表1)。

与对照相比，Rhupus组出现颜面蝶形红斑、肾脏受累及严重肾损害(肾病综合症、肾功能不全)、神经系统损害明显减少(P<0.05)，且Rhupus组SLEDAI积分低于对照组[(8.98±5.19)vs. (13.30±5.51)，t=-4.213，P<0.001](表2)。

实验室特征

Rhupus组与对照组抗核抗体(anti-nuclear antibody，ANA)均阳性。Rhupus组红细胞沉降率、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)升高的发生率及类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗体)的阳性率与对照组比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；而补体C3下降、抗SSA抗体阳性者少见，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表1　Rhupus与无合并类风湿关节炎的系统性红斑狼疮患者关节受累比较Table 1　Arthrous manifestations between Rhupus and NRA-SLE　[n(%)]

NRA-SLE：无合并类风湿关节炎的系统性红斑狼疮；*实际检测人数为40

表2　Rhupus与无合并类风湿关节炎的系统性红斑狼疮患者关节外临床特点比较Table 2　Extra-articular manifestations between Rhupus and NRA-SLE　[n(%)]

NRA-SLE：无合并类风湿关节炎的系统性红斑狼疮组

治疗

患者确诊Rhupus综合征后均使用糖皮质激素(激素)治疗，病程中联合应用控制病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)1～3种，如甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶等，有脏器受累者应用环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素A等治疗。

表3　Rhupus与无合并类风湿关节炎的系统性红斑狼疮患者实验室检查比较Table 3　Laboratory findings between Rhupus and NRA-SLE　[n(%)]

NRA-SLE：无合并类风湿关节炎的系统性红斑狼疮组；*实际检测人数

Rhupus组激素冲击治疗例数少于对照组，差异有统计学意义(8vs. 38，P<0.05)。Rhupus组激素起始治疗量及最大使用量(相当于泼尼松量，mg·kg-1·d-1)均低于对照组，差异均有统计学意义{[(45.5±19.8)vs. (55.0±28.8)，t=-2.114，P=0.037]、[(205.1±349.2)vs. (434.3±535.3)，t=-2.814，P=0.006]}。

讨　　论

Rhupus综合征的确切定义至今仍有争议。大多数学者认为，同一患者同时存在SLE和RA的临床表现，既具有对称性侵蚀性多关节炎，又具有SLE特征性临床表现者称为“Rhupus综合征”[1]。RA与SLE免疫病理过程具有相反的特征，SLE主要是辅助T细胞2细胞因子活化异常，RA则以辅助T细胞1细胞因子异常活化为主，因此两者重叠的发生率很低[7-8]。以往国外文献报道，Rhupus综合征在关节炎患者中的发生率为0.01%～0.2%[8]，在系统性结缔组织病中发生率低于2%[ 3，8-9 ]。本研究显示，Rhupus综合征在SLE患者中亦不多见，占0.93%。而最近文献报道，在关节受累的SLE患者中，Rhupus综合征发生率可高达9.4%，原因可能是近年关节超声、磁共振的应用使骨侵蚀得以早期发现[10]，提高了Rhupus综合征的诊断率。

本研究显示，Rhupus综合征多以RA起病(77.5%)，也有以SLE表现首发及SLE与侵蚀性关节炎同时出现者，与国内外文献相符[10-11]。以RA起病的Rhupus综合征，RA发展到SLE的中位间隔时间为7.0年，以SLE起病者演变为Rhupus的中位时间为16.0年，与国内外文献相近，提示Rhupus综合征病情呈缓慢进展。

关节表现是SLE最常见和最早出现的临床症状，SLE病程中90%可有关节受累，34%以关节炎为首发症状[12]，因此也有学者将Rhupus综合征归于有严重关节受累的SLE的一种亚型[1，12]。SLE关节受累有3种方式：(1)间歇性非侵蚀性关节炎，常见于手、腕及膝关节；(2)非侵蚀性变形性关节炎，亦称Jaccoud关节；(3)伴关节畸形和特异性侵蚀性关节炎，即Rhupus综合征[13]。绝大多数SLE患者关节症状不严重，为非侵蚀性关节炎，少数患者可出现手、足关节严重变形，影像学上可见关节半脱位但无骨侵蚀表现的Jaccoud关节，其关节肿痛不明显，表现为腱鞘炎，无滑膜炎特征[14]。本研究对照组中61.25%有关节受累，其中3.75%为Jaccoud关节，余均为间歇性非侵蚀性关节炎，而Rhupus组关节受累严重。故SLE患者若出现持续性、对称性、多发性关节肿痛，尤手关节受累、晨僵时间长者需警惕Rhupus综合征可能。国外有学者认为，SLE患者存在类风湿结节预示着可能演变为Rhupus综合征[15]，但本研究Rhupus组类风湿结节少见，仅3例出现，与国内文献相仿，这可能与种族差异有关[11]。

Rhupus组与对照组相比，颜面蝶形红斑、肾脏受累、神经系统损害发生率低、严重肾损害(肾病综合征、肾功能不全)少见，SLEDAI积分、糖皮质激素(激素)冲击治疗率、激素使用剂量均较低，说明Rhupus综合征患者SLE表现较轻、内脏受累较少，与国内外文献报道一致[3，11]。有研究显示，IgM型RF可同补体竞争与循环免疫复合物结合，故认为其对机体器官有保护作用。由于Rhupus综合征SLE疾病活动度不高，预后相对较好，往往不需太积极的激素及免疫抑制剂治疗。

大多SLE患者活动期CRP正常或轻度升高，CRP明显升高多见于合并感染者。国外文献报道，存在侵蚀性关节炎的SLE患者CRP明显高于具有非侵蚀性关节炎患者[1]，本研究结果亦证实了这点。因此，SLE患者若出现CRP升高，需考虑是否存在侵蚀性关节炎。

抗CCP抗体在RA的诊断上具有较高的敏感性和特异性，且与RA的关节侵蚀高度相关，被认为是RA的特异性抗体[16-17]。但在SLE中亦可见抗CCP抗体，Zhao等[18]报道，138例SLE中抗CCP抗体阳性率为13.8%。有研究发现，抗CCP抗体阳性的SLE患者出现侵蚀性关节炎的风险将提高18～28倍[16，19]，也有报道RF阳性与SLE关节侵蚀有一定相关性[10]。本研究Rhupus组RF、抗CCP抗体阳性率显著高于对照组。因此，SLE患者如RF、抗CCP阳性则预示着可能出现侵蚀性关节炎，临床上应更积极地控制关节炎性反应。

Rhupus综合征患者可出现SLE特异性抗体，因此Rhupus综合征是RA与SLE重叠还是SLE的一个亚型存在争议。本研究中Rhupus组抗双链DNA抗体、抗Sm抗体阳性率与对照组的差异并无统计学意义，但其有不同于SLE的独特表现，如关节受累严重、RF及抗CCP抗体阳性率高、存在RA特征性关节影像学改变，同时SLE临床表现较轻、脏器受累少，上述表现都支持Rhupus综合征是RA与SLE的重叠而非特殊类型的SLE，与国外研究结果相符[14，20]。

以关节受累为主的Rhupus综合征治疗常应用中小剂量激素及甲氨蝶呤、来氟米特等DMARDs以阻止侵蚀性性关节炎的进展。但有学者认为，Rhupus综合征关节炎对DMARDs治疗反应较差[13]。另外也有报道提出，霉酚酸酯及环孢素A可用于治疗Rhupus综合征[21-22]。尽管肿瘤坏死因子拮抗剂治疗RA疗效肯定，但以往文献报道其对Rhupus综合征及SLE效果不佳，甚至可能加重病情，而利妥昔单抗和阿贝西普则有一定效果[2，22-23]。一项前瞻性开放性研究显示，利妥昔单抗能有效治疗中小剂量激素或非生物DMARDs单药或联合治疗无效的Rhupus综合征[24]。Rhupus综合征预后与是否有重要脏器受累有关，一般认为其预后好于SLE，但较RA差。

Rhupus综合征是以严重关节炎和相对较轻系统损害为主要表现的RA与SLE重叠综合征，特异性抗体和影像学检查有助于本病的诊断，其治疗和预后不同于RA和SLE。正确认识、及早诊断对选择更合理的治疗方案及改善预后有重要意义。

[1]Amezcua-Guerra LM， Springall R， Marquez-Velasco R， et al. Presence of antibodies against cyclic citrullinated peptides in patients with ‘rhupus’：a cross-sectional study[J].Arthritis Res Ther， 2006， 8：144.

[2]Luca Iaccarino， Mariele Gatto， Silvano Bettio， et al. Overlap connective tissue disease syndromes[J].Autoimmunity Reviews， 2013，12：363-373.

[3]Simón JA， Granados J， Cabiedes J， et al. Clinical and immunogenetic characterization of Mexican patients with ‘rhupus’[J].Lupus， 2002，11：287-292.

[4]Hochherg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum， 1997， 45：1725.

[5]Arnett FC，Edwordthy SM，Bloch DA，et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31：315-324.

[6]Bombardier C，GIadman DD，Urowitz MB，et al.Derivation of the SLEDAI：a disease activity index for lupus patients：the committee on prognosis studies in SLE[J].Arthritis Rheum，1992，35：630-640.

[7]Hayakawa S，Komine-Aizawa S，Osaka S，et al.Rembrandt’s Msria Bockenolle has a butterfly rash and digital deformities：overlapping syndrome of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus[J].Med Hypotheses，2007，68：906-909.

[8]Fernández A， Quintana G， Matteson EL， et al. Lupus arthropathy：historical evolution from deforming arthritis to rhupus[J].Clin Rheumatol， 2004， 23：523-526.

[9]Prete M， Racanelli V， Digiglio L， et al. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis：an update[J].Autoimmun Rev， 2011，11：123-131.

[10] Tani C， D’Aniello D， Delle Sedie A， et al. Rhupus syndrome：Assessment of its prevalence and its clinical and instrumental characteristics in a prospective cohort of 103 SLE patients [J].Autoimmunity Reviews， 2013，12：537-541.

[11] 穆荣，叶华，陈适，等.Rhupus综合征的回顾性临床分析[J].中华内科杂志，2006，45：540-543.

[12] Fernantez A， Quintana G， Rondon F， et al. Lupus arthropathy：a case series of patients with rhupus[J].Clin Rheumatol， 2006，25：164-167.

[13] Pipili C， Sfritzeri A， Cholongitas E. Deforming arthropathy in systemic lupus erythematosus[J].Eur J Intern Med， 2008，19：482-487.

[14] Van Vugt RM，Derksen RH，Kater L，et al.Deforming arthropathy or Lupus and rhupus hands insystemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis，1998，57：540-544.

[15] Richter-Cohen M，Steiner G， Smolen JS，et al.Erosive arthritis in systemic lupus erythematosus：analysis of a distinct clinical and serologic subset[J].Br J Rheumatol，1998，37：421-424.

[16] Nishimura K，Sugiyama D，Kogata Y， et al.Meta-analysis：diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis[J].Ann Intern Med，2007，146：797-808.

[17] Im CH，Kang EH，Ryu HJ， et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody is associated with radiographic erosion in rheumatoid arthritis independently of shared epitope status[J].Rheumatol Int，2009，29：251-256.

[18] Zhao Y，Li J，Li XX， et al. What Can we learn from the presence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in systemic lupus erythematosus? [J].Joint Bone Spine，2009，76：501-507.

[19] Chan M，Owen P， Dunphy J， et al.Associations of erosive arthritis with anticyclic citrullinated peptide antibodies and MHC Class II alleles in systemic lupus erythematosus[J].J Rheumatol 2008，35：77-83.

[20] Damian-Abrego GN， Cabiedes J， Cabral AR.Anti-citrullinated peptide antibodies in lupus patients with or without deforming arthropathy[J].Lupus， 2008，17：300-304.

[21] Benavente EP， Paira SO. Rhupus：report of 4 cases[J].Reumatol Clin， 2011， 7：333-335.

[22] Seo SR， Lee SJ， Park DJ， et al. Successful treatment using cyclosporine in a patient with rhupus complicated by aplastic anemia：a case report and review of the literature[J].Clin Exp Rheumatol， 2011， 29：708-711.

[23] Pinto LF， Velásquez CJ， Prieto C， et al. Rituximab induces a rapid and sustained remission in Colombian patients with severe and refractory systemic lupus erythematosus[J].Lupus 2011， 20：1219-1226.

[24] Andrade-Ortega L， Irazoque-Palazuelos F， Muóz-López S， et al. Efficacy and tolerability of rituximab in patients with rhupus[J].Reumatol Clin，2013，9：201-205.