焦玉萌，王雪梅

CD4+CD25+调节性T 细胞是一类具有免疫抑制性的T淋巴细胞亚群，在自身免疫疾病、移植免疫、肿瘤免疫和感染性疾病中起重要作用［1-4］。已有文献报道，寄生虫感染时，宿主的CD4+CD25+调节性T 细胞增殖，在调节机体免受过度免疫病理损伤的过程中发挥着一定的作用［5-6］，但是这种作用却不利于宿主有效地清除寄生虫。因此为了更好的认识CD4+CD25+调节性T 细胞与寄生虫感染免疫之间的关系，本文就相关研究进展进行综述如下。

1 CD4 +CD25 +调节性T 细胞

CD4+CD25+调节性T 细胞(CD4+CD25+Regulatory T cell，CD4+CD25+Treg)是一类具有负向调控功能的细胞亚群［7］。CD4+CD25+Treg 细胞在人类CD4+T 细胞中约占5%～15%。CD4+CD25+Treg 细胞可以抑制自体反应T 细胞和效应T 细胞的增殖和激活［8］。CD4+CD25+Treg 细胞可分为天然性和适应性Treg 细胞。前者主要通过细胞间接触发挥抑制作用，无抗原特异性和MHC 限制性;后者主要通过分泌抑制性细胞因子如TGF-β、IL-10 等抑制CD4+T 细胞和CD8+T 细胞等细胞的活化、增殖及功能［8-10］，其抑制作用受抗原特异性的限制。CD4+CD25+Treg 高表达细胞表面分子CD25、Foxp3、GITR 和CTLA-4 等。其中Foxp3 转录因子为CD4+CD25+Treg 细胞特征性标志，与CD4+CD25+Treg 细胞的发育、活化及生物学功能等密切相关［11］。CD4+CD25+Treg 细胞还表达其他一些表面分子如CD103、CD62L、CD127 等。目前研究发现，CD127 也是比较有价值的特异性地检测CD4+CD25+Treg 的表面分子标记［12］。

CD4+CD25+Treg 细胞功能主要有两种:免疫抑制性和免疫无能性。免疫抑制性表现为，CD4+CD25+Treg 细胞的激活具有抗原特异性，需经TCR 信号转导刺激，但是一旦被激活，发挥抑制功能却是非特异性的，无MHC 限制性［13-14］。免疫无能性表现为经TCR 刺激或对抗原、高浓度IL-2 单独刺激后无反应，即不发生增殖，也不分泌IFN-γ 或IL-2［15］。

2 CD4 +CD25 +调节性T 细胞在寄生虫感染进程中发挥的作用

寄生虫感染宿主，虫体本身或其分泌物、代谢产物等会刺激机体，从而诱导产生一系列的免疫病理反应，造成机体损伤。但是当感染发展至慢性期时，这种病理损害却会随着机体CD4+CD25+调节性T 细胞水平的升高开始好转［16］。有报道称日本血吸虫感染早期调节性T 细胞较少，且作用较弱，转为慢性期时，调节性T 细胞数量及抑制功能均高于未感染的小鼠［17-20］。利什曼原虫感染也已证实，机体的免疫病理损伤程度与调节性T 细胞水平高低有关，感染早期，病情加速，感染后期随着调节性T 细胞水平的升高炎症反应受到有效的控制［21］。CD4+CD25+Treg 细胞这种控制过强免疫反应强度来保护宿主的作用，可避免机体受到严重的免疫病理损害，是较为有利的一面。但与此同时，这种作用却同样可以增加寄生虫存活的机率，阻碍了机体有效清除病原体，此时的免疫状态可以出现带虫免疫，伴随免疫等。已有报道证实鞭虫感染小鼠时，发现Treg 细胞增多，在一定程度上保护了组织病理损伤，而鞭虫也因调节性T 细胞的这种免疫抑制作用得以存活下来［22］。随着感染进程的进一步推进，CD4+CD25+Treg 细胞的继续作用，寄生虫会继续存活、虫体会不断繁殖、数量不断增加、对机体的损伤也不断增强，最终可能导致机体死亡。此时CD4+CD25+Treg 细胞在之前所表现出的这种免疫病理保护作用则成为对机体非常不利的一面。

3 CD4 +CD25 +调节性T 细胞与寄生虫感染治疗

寄生虫感染后CD4+CD25+Treg 细胞水平的高低是宿主不能有效清除寄生虫的主要原因之一。因此在抗寄生虫感染治疗中，CD4+CD25+Treg 细胞扮演着较为重要的角色，清除、阻断或降低CD4+CD25+Treg 细胞的的免疫抑制作用，是提高机体抗寄生虫感染免疫能力的一种较为有效的免疫治疗方式［23-25］。目前采用方法较多的是用抗CD25、抗CD4 或抗CTLA-4 抗体等来去除CD4+CD25+Treg 细胞，以达到增强抗寄生虫感染效果的目的。已有报道证实寄生虫感染后，去除CD4+CD25+Treg 细胞可增强效应性T 细胞的免疫反应作用［23］，以CD4+CD25+Treg 活性相关的分子如CTLA-4，TGFbeta，或IL-10 为靶标，可控制寄生虫慢性感染［24-25］。用抗CD25 和抗GITR 的抗体结合治疗同样可有效地控制丝虫感染［26］。疟原虫感染小鼠实验，去除调节性T 细胞后，机体免疫反应增强，从而达到消灭疟原虫的治疗效果［27］。

4 结语与展望

CD4+CD25+调节性T 细胞在寄生虫感染进程中扮演着非常重要的角色。一方面，CD4+CD25+调节性T 细胞在寄生虫感染后数量和功能的增加可控制寄生虫感染诱导的免疫病理反应强度，降低对宿主的损害程度;另一方面，如果CD4+CD25+调节性T 细胞作用过强，宿主的免疫保护力则会受到过度的抑制，进而不利于宿主有效的清除寄生虫，增加寄生虫长期存活的机率，最终可导致宿主死亡等严重的后果。鉴于CD4+CD25+调节性T 细胞在寄生虫感染免疫中较为复杂的作用，如何较好并适时的控制CD4+CD25+调节性T 细胞的数量并抑制其功能，发挥其有利的一面，减少对机体不利的一面，控制或消除寄生虫感染，还需要进一步深入研究。

［1］ Bacchetta R，Gam bineri E，Roncarolo MG.Role of regulatory T cells and FOXP3 in human diseases［J］.J Allergy Clin Imm unol，2007，120(1):227-235.

［2］ Jiang S，Lechler RI.Regulatory T cells in the control of transplantation tolerance and autoimmunity［J］.Am J Transplant，2003，3(5):516-524.

［3］ Wood KJ，Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance［J］.Nat Rev Immunol，2003，3(3):199-210.

［4］ Cobbold SP，Graca L，Lin CY，et al.Regulatory T cells in the induction and maintenance of peripheral transplantation tolerance［J］.Transpl Int，2003，16(2):66-75.

［5］ Hisaeda H，Maekawa Y，Iwakawa D，et al. Escape of malaria parasites from host immunity requires CD4+CD25+regulatory T cells［J］.Nat Med，2004，10(1):29-30.

［6］ Freeman GL Jr，Montesano MA，Secor WE，et al.Immunopathogenesis and immunoregulation in schistosomiasis.Distinct chronic pathologic syndromes in CBA/J mice［J］.Ann N Y Acad Sci，1996，797(1):151-165.

［7］ Lim HW，Hillsamer P，Banham AH，et al. Direct suppression of B cells by CD4+CD25+regulatoryT cells［J］. J Immunol，2005，175(7):4180-4183.

［8］ Khazaie K，Von Boehmer H. The impact of CD4+CD25+Treg on tumor specific CD8+T cell cytotoxicity and cancer［J］.Semin Cancer Biol，2006，16(2):124-136.

［9］ Chen ML，Pittet MJ，Gorelik L，et al. Regulatory T clls suppress tumor-specific CD8+T cell cytotoxicity through TGF-β signals in vivo［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(2):419-424.

［10］ Jonuleit H，Schmitt E，Kakirman H，et al.Infectious tolerance:human CD25+Regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+T helper cells［J］.J Exp Med，2002，196(2):255-260.

［11］ Sakaguchi S.Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self［J］.Nat Immunol，2005，6(4):345-352.

［12］ Tang TT，Ding YJ，Liao YH，et al. Defective circulating CD4+CD25+Foxp3+CD127 (low)regulatory T-cells in patients with chronic heart failure［J］. Cell Physiol Biochem，2010，25(4-5):451-458.

［13］ Piccirillo CA，Shevach EM.Cutting edge:control of CD8+T cell activation by CD4+CD25+immunoregulatory cells［J］. J Immunol，2001，167(3):1137-1140.

［14］ Kohrt HE，Pillai AB，Lowsky R，et al.NKT cells，Treg，and their interactions in bone marrow transplantation［J］.Eur J Immunol，2010，40(7):1862-1869.

［15］ Piccirillo CA，Shevach EM.Cutting edge:control of CD8+T cell activation by CD4+CD25+immunoregulatory cells［J］. J Immunol，2001，167(3):1137-1140.

［16］ Hesse M，Piccirillo CA，Belkaid Y，et al.The pathogenesis of schistosomiasis is controlled by cooperating IL-10-producing innate effector and regulatory T cells［J］.J Immunol，2004，172(5):3157-3166.

［17］ Fang R，Nie H，Wang Z，et al.Protective immune response in BALB/c mice induced by a suicidal DNA vaccine of the MIC3 gene of Toxoplasma gondii［J］.Vet Parasitol，2009，164(2-4):134-140.

［18］ Ismael AB，Dimier-Poisson I，Lebrun M，et al.Mic1-3 k knockout of Toxoplasma gondii is a successful vaccine against chronic and congenital toxoplasmosis in mice［J］.J Infect Dis，2006，194(8):1176-1183.

［19］ Craver MP，Knoll LJ.Increased efficiency of homologous recombination in Toxoplasma gondii dense granule protein 3 demonstrates that GRA3 is not necessary in cell culture but does contribute to virulence［J］.Mol Biochem Parasitol，2007，153(2):149-157.

［20］ Hoffmann KF，Cheever AW，Wynn TA.IL-10 and the dangers of immune polarization:excessive type 1 and type 2 cytokine responses induce distinct forms of lethal immunopathology in murine schistosomiasis［J］.J Immunol，2000，164(12):6406-6416.

［21］ Aseffa A，Gumy A，Launois P，et al. The early IL-4 response to Leishmania major and the resulting Th2 cell maturation steering progressive disease in BALB/c mice are subject to the control of regulatory CD4+CD25+T cells［J］. J Immunol，2002，169(6):3232-3241.

［22］ D＇Elia R，Behnke JM，Bradley JE，et al.Regulatory T cells:a role in the control of helminth-driven intestinal pathology and worm survival［J］.J Immunol，2009，182(4):2340-2348.

［23］ Mendez S，Reckling SK，Piccirillo CA，et al.Role for CD4(+)CD25(+)regulatory T cells in reactivation of persistent leishmaniasis and control of concomitant immunity［J］. J Exp Med，2004，200(2):201-210.

［24］ Belkaid Y，Hoffmann KF，Mendez S，et al. The role of interleukin(IL)-10 in the persistence of Leishmania major in the skin after healing and the therapeutic potential of anti-IL-10 receptor antibody for sterile cure［J］.J Exp Med，2001，194(10):1497-1506.

［25］ Murphy ML，Cotterell SE，Gorak PM，et al.Blockade of CTLA-4 enhances host resistance to the intracellular pathogen，Leishmania donovani［J］.J Immunol，1998，161(8):4153-4160.

［26］ Taylor MD，LeGoff L，Harris A，et al. Removal of regulatory T cell activity reverses hyporesponsiveness and leads to filarial parasite clearance in vivo［J］.J Immunol，2005，174(8):4924-4933.

［27］ Hisaeda H.Escape of malaria parasites from host immunity requires CD4+CD25+regulatory T cells［J］. Nat Med，2004，10(1):29-30.