王 喆，姜埃利

(天津医科大学第二医院，天津300211)

高血压病是临床常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，易导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等并发症。目前，我国约有2亿高血压病患者，但其对高血压病的总体知晓率、治疗率和控制率分别低于50%、40%和10%［1］。继发性高血压病患者占高血压病患者的5% ～10%，查出并有效去除病因后，继发性高血压病可被治愈或症状明显缓解。临床研究和流行病学调查发现，血尿酸水平升高是高血压病的独立危险因素之一［2］。因此，充分认识血尿酸水平变化在高血压病发生发展及转归中的作用，将有助于高血压病的诊断及治疗。现将尿酸在高血压病发生发展中的作用研究进展情况综述如下。

1 尿酸的来源及代谢

人体内的尿酸主要为内源性的，由体内氨基酸磷酸核糖和其他小分子化合物合成及核酸分解而来，占80%;摄入富含嘌呤或核酸的蛋白质食物是外源性尿酸的主要来源，占20%。正常人体尿酸池为1 200 mg，每天产生约750 mg，排出500～1 000 mg。约2/3的尿酸以游离尿酸钠盐形式由肾脏经尿液排泄，另1/3在结肠中被细菌降解成氨和二氧化碳后排出体外。

2 高尿酸血症的原因

引起高尿酸血症的原因有很多，主要是肾脏清除尿酸减少所致，如肾小球滤过减少、肾小管对尿酸重吸收增加或肾小管排泌尿酸减少等。尿酸是嘌呤排泄通路的最后一步，嘌呤循环代谢通路受损害、过度的细胞凋亡或细胞更新，都会导致血尿酸水平升高，进而出现高尿酸血症［3］。另外，袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、小剂量阿司匹林等可抑制尿酸排泄，导致高尿酸血症;阴离子转运体的多态性，如尿酸阴离子转运体1异常也可导致高尿酸血症;小肠病变致尿酸排泄受阻也是高尿酸血症的原因之一。

3 尿酸与高血压病的关系

早在1870年Mohamed就发现许多高血压病患者来自于痛风家庭。因此，怀疑尿酸可能与原发性高血压病的发病有关。1880年Haig提出，高尿酸血症是许多病理变化的根本原因，包括高血压、糖尿病、风湿病。近年一些流行病学调查关注了血清尿酸水平与新发高血压病的关系。Forman等［4］发现，血清尿酸水平＞3．4 mg/dL的女性中每年有30．8%出现高血压;Krishnan等［5］对3 073例血清尿酸水平＞7 mg/dL的无代谢综合征的男性患者随访了6 a，结果51%的被观察者出现新发高血压，与非高尿酸血症患者相比，高尿酸血症者的新发高血压风险增加81%;Masuo等［6］研究发现，血清尿酸和收缩期血压呈线性相关，在非肥胖的青年男性中，血清尿酸每增加10 mg/L，收缩压增加27 mmHg。Alper等［7］研究发现，在不同种族和性别的人群中，童年时期较高的血清尿酸水平和成年后较高的血压水平相关，尿酸是高血压的重要预测因子。Sundstrom等［8］对3 329例非高血压人群进行了4 a的随访，发现血清尿酸每增加13 mg/L，高血压发生的比值比(OR)为1．17，血清尿酸水平和收缩压、舒张压升高均呈正相关。流行病学调查发现，尿酸对老年人血压的影响小一些，升高的血清尿酸水平与血压升高10%的风险相关。Leite［9］对820例中年和509例老年患者进行了评估(除了年龄以外，其他条件都匹配)，前者血清尿酸水平与血压显著相关。中美研究人员对14 451例非高血压者的血压、BMI、空腹血糖、血脂、血清尿酸水平进行分析，探讨了中国成年人血清尿酸水平与高血压前期的关系，评估年龄、肥胖、空腹血糖和脂类对血清尿酸水平的影响，将血清尿酸水平按五分位法进行分层，校正相关因素后高血压前期风险的OR随血清尿酸水平升高而升高，血清尿酸水平在200～380μmol/L时与高血压前期风险呈线性相关，并独立于其他代谢危险因素，而这种关联性在年长个体中的差异无统计学意义［10］。在一项包括30个新诊断为原发性高血压病的青少年患者的RCT研究中，比较别嘌呤醇和安慰剂的作用，67%的患者服用别嘌呤醇，其收缩压降低6．9 mmHg，明显优于安慰剂组，该组91%的患者尿酸低于55 mg/L，血压全部降至正常，而安慰剂组血压恢复正常者仅为3%［14］。该研究间接证明了尿酸是导致高血压的原因。但是这一观察结果仍需要多中心大样本的研究进一步证实。在一项Meta分析中纳入了关于新发高血压患者的18个前瞻性队列研究，共55 607例患者，对患者年龄、性别和种族进行了分析，发现高尿酸血症和高血压的风险相关(RR为1．41，95%CI为 1．23 ～1．58)，调整了潜在的混杂因素后，发现血清尿酸每增加10 mg/L，高血压的相对危险度增加1．13，这一作用在年轻人群及女性中更为普遍［15］。

4 尿酸在高血压病发生发展中的作用机制

大多数哺乳动物具有尿酸氧化酶基因，可将尿酸代谢为尿囊素并使血清尿酸保持极低水平。人类和猿类缺乏尿酸氧化酶基因，因此其血清尿酸水平较高。用2%氧嗪酸(尿酸氧化酶抑制剂)喂养鼠，其血清尿酸水平由5～14 mg/L增至17～30 mg/L，同时收缩压增加22 mmHg［11］。升高的血压可以被黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇降低，或通过促尿酸排泄药苯碘达隆降低，说明增加的尿酸是血压升高的原因。

尿酸引起血压变化的机制很复杂。在一项针对我国高血压人群的研究中，纳入了187例中青年原发性高血压病患者，发现非勺型高血压病患者的高尿酸血症发生率明显高于勺型高血压患者，Logistic回归分析发现，血尿酸、血浆肾素与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平升高增加非勺型血压的发生风险。因此，考虑尿酸水平升高促进非勺型高血压发生可能与其激活肾素—血管紧张素系统(RAS)有关［12］。轻度高尿酸血症在短期内激活RAS，下调内皮细胞一氧化氮释放，导致可逆的高血压，但当尿酸进入血管平滑肌细胞并促使单核趋化蛋白-1、血小板源生长因子产生时，可导致血管平滑肌增殖和小动脉管壁增厚，动脉粥样硬化进展，血管解剖学改变导致其顺应性下降，产生压力性尿钠排泄和盐敏感性高血压。

在细胞试验中发现，尿酸(60～120 mg/L)可上调人血管平滑肌细胞(HVSMC)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)C反应蛋白(CRP)mRNA的表达，使CRP向培养基中的释放持续增加。抑制p38或细胞外信号调节激酶44/42可明显抑制尿酸介导的CRP表达，说明这些旁路与尿酸的应答有关。尿酸也可减少HUVEC的一氧化氮释放，影响内皮细胞功能，成为血压升高和肾脏病进展的机制之一［13］。

5 高血压病并高尿酸血症的药物治疗

降低血清尿酸水平可以使高血压病的治疗获益。降低尿酸的药物:抑制尿酸生成的药物即黄嘌呤氧化酶抑制剂，如别嘌呤醇、奥昔嘌醇和非布索坦;促进尿酸排泄的药物，如苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮;促进尿酸分解的药物，如尿酸氧化酶。其中，别嘌呤醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，减少尿酸生成，降低血和尿中尿酸浓度。另外，别嘌呤醇可改善原发性高血压病并高尿酸血症患者的血管内皮功能，从而发挥治疗高血压病的作用［16］。

此外，一些降压药物也兼有降低尿酸的作用。血管紧张素转换酶抑制剂中的氯沙坦具有降低尿酸的作用，在健康志愿者、高血压病患者和心血管移植患者中，氯沙坦可以使尿酸浓度降低20% ～25%［17］。尿酸转运体(URAT)是肾小管从管腔重吸收尿酸到细胞的关键成分。氯沙坦作用于近曲肾小管上皮细胞刷状缘膜的尿酸转运体，抑制尿酸重吸收。氯沙坦本身而不是其活性代谢产物(EXP-3174)抑制 URAT，促使尿酸排泄［18］。

有学者［19］通过细胞试验研究了AangⅡ受体拮抗剂(ARB)在尿酸转运中的作用:在顺式抑制试验中，向爪蟾卵母细胞中注入的 cRNA(URAT-cRNA)，放入含有20μmol/L的尿酸(14 C)和被测ARB的缓冲液中孵育;在反式刺激试验中，向爪蟾卵母细胞中注射含有URAT-cRNA和50 nL的ARB药液，再放入尿酸缓冲液中孵育;之后溶解细胞，用液体闪烁计数器来测定放射性，以比较各药物通过URAT对尿酸的摄取作用。结果氯沙坦和普拉沙坦均可降低URAT对尿酸的摄取，其他药物没有该作用。这可能与ARB类药物的分子结构有关，氯沙坦、普拉沙坦、替米沙坦均有一个阴离子基团(羧基或四唑基)，该部分表现出更强的抑制尿酸重吸收作用，而其他ARB类药物都有两个阴离子部分，它们没有抑制作用反而有促转运作用。因此，ARB类药物对尿酸的转运作用也许可以通过其阴离子部分来预测。

临床研究也证实氯沙坦有降低血清尿酸水平的作用。在一项对合并左心室肥厚的中重度高血压患者的研究中，经过4．8 a的随访，与阿替洛尔组比较，氯沙坦组尿酸水平明显降低;同时发现尿酸基线水平与复合终点事件相关，包括心血管事伴死亡、卒中和心肌梗死［20］。在一项大型随机对照试验研究中，纳入了1 513例2型糖尿病肾病患者，采用氯沙坦和安慰剂分别联合其他类降压药治疗，6个月后氯沙坦组血清尿酸水平比安慰剂组降低了16 mg/L［21］。

综上所述，尿酸通过炎症级联反应导致高血压。随着对尿酸介导高血压病机制研究的逐步深入，对于高尿酸血症合并高血压病的患者可以制定个体化的治疗方案，抑制尿酸形成通路或尿酸介导的血管病变，从而有效控制血压，减少不良心血管事件的发生。

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