张瑜凌 综述 陈 靖 审校

·肾脏病临床·

维生素D与慢性肾脏病

张瑜凌 综述 陈 靖 审校

大多数慢性肾脏病（CKD）患者存在维生素D不足或缺乏。维生素D缺乏不仅导致钙磷代谢紊乱及骨矿化障碍，而且加速肾脏疾病的进展。大量临床研究证实使用活性维生素D或其类似物治疗可减少尿蛋白，延缓肾功能恶化。维生素D可能通过直接保护足细胞减少蛋白尿、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、调节免疫、抗炎作用、缓解胰岛素抵抗等诸多途径达到保护肾脏的作用。

慢性肾脏病 维生素D

维生素D是调节骨矿物质代谢的重要激素。慢性肾脏病（CKD）患者由于肾脏结构和功能被破坏，普遍存在维生素D缺乏，维生素D的不足反过来加重了CKD。近年来越来越多的研究表明，除调节骨矿物质代谢外，维生素D还具有调节免疫、维护心血管健康、抑制炎症反应、缓解胰岛素抵抗等作用，本文就近期关于维生素D在CKD中的作用作一综述［1－7］。

维生素D的合成及代谢

人体可从食物中获得部分维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇），但大部分维生素D都是皮肤在紫外线的照射下生成的。皮服中的7-脱氢胆甾醇和8-脱氢胆甾醇通过光解作用生成前维生素D3，后经热异构化生成维生素D3。维生素D3首先在肝脏经25羟化酶（CYP2R1）作用下转化为羟胆固化醇［25（OH）D3］［8］，该过程较为缓慢，需5～7d。25（OH）D3的正常血清浓度为5～80 ng／ml，半寿期为15d。血液中25（OH）D3的浓度随维生素D摄入的增加而增高，且与活性维生素D的水平息息相关。血液循环中大多数25（OH）D3都与维生素D结合蛋白（DBP）相结合，DBP可被肾小球滤过再经近端肾小管重吸收。在近端肾小管25（OH）D3经1α羟化酶（CYP27B1）作用生成1，25（OH）2D3（骨化三醇），最具生物活性，也称活性维生素D［9］。1，25（OH）2D3的正常血清浓度为16～65 pg／ml，半寿期为4～7h。

维生素D细胞作用机制

1，25（OH）2D3的生物学效应是通过基因调控和非基因调控两条途径介导的，前者指与细胞质中维生素D核受体（nVDR）结合形成复合物，转运至细胞核内，作为配体依赖性转录因子发挥靶基因调控作用；后者是指与细胞膜上的维生素D膜受体（mVDR）结合，通过细胞中非基因组信号传导途径发挥作用。

基因调控途径 nVDR属于核受体超家族，其介导的基因调控作用需数小时［10，11］。1，25（OH）2D3与nVDR结合后，可促进nVDR与共激活因子视黄酸受体（RXR）形成异二聚体（VDR-RXR），进而与靶基因启动子区域DNA特异性核苷酸序列，即维生素D反应元件（VEREs）相结合，与共刺激因子或共抑制因子协同作用，促进或抑制相关基因转录，从而影响mRNA的表达和蛋白质的合成。

非基因调控途径 mVDR介导的非基因调控作用所需时间极短，通常为数秒到数分钟。这种非基因调控与激酶、磷酸酯酶、磷酸肌醇、胞质内Ca2＋浓度、环磷鸟苷信号通路有关。目前认为非基因调控效应可能对nVDR介导的基因调控效应起协同和辅助作用［12，13］。

维生素D的生理作用

1，25（OH）2D3通过作用于小肠、肾脏和骨骼等靶器官调节血钙、血磷浓度。1，25（OH）2D3在小肠可促进上皮细胞对钙、磷的吸收，通过诱导顶端钙通道（TRPV6和TRPV5）、钙结合蛋白、ATP酶、钙泵及Na＋／Ca2＋交换子的活性和（或）表达增加钙的转运［8］。1，25（OH）2D3在肾小管可抑制1α羟化酶合成，激活24羟化酶，协同甲状旁腺激素（PTH）对钙的重吸收作用，促进TRPV5、钙结合蛋白、钙泵等介导的跨上皮钙转运功能［8，14］。此外，1，25（OH）2D3还可增强破骨细胞活性，促进骨质吸收，使旧骨质中骨盐溶解，骨钙、磷释放入血升高血钙、血磷浓度；1，25（OH）2D3也可刺激成骨细胞，促进骨样组织成熟及骨盐沉着［8，9］。

除调节骨矿物质代谢外，维生素D还具有抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）、抗炎症反应、调节免疫、缓解胰岛素抵抗等作用。

CKD患者维生素D缺乏

当普通人群血液中25（OH）D3浓度＜32 ng／ml时，即出现PTH升高及骨密度下降［15］，因此从抑制PTH合成及分泌的角度出发，血液中25（OH）D3浓度15～30 ng／ml时被定义为相对不足，浓度在＜15 ng／ml时被定义为缺乏，＜5 ng／ml则为严重缺乏［16］。CKD患者普遍存在25（OH）D3的缺乏。一项关于1 026例未透析CKD患者的横断面研究显示，血25（OH）D3水平与患者GFR呈显著正相关［17］。美国一项单中心研究显示，71%的CKD 3期患者和83%的CKD 4期患者均存在25（OH）D3偏低，97%的维持性血液透析（MHD）患者25（OH）D3血浓度低于理想水平［18］

判断1，25（OH）2D3缺乏的标准为血清浓度低于22 pg／ml。CKD患者在病程早期即可出现血清1，25（OH）2D3浓度下降，CKD 3期患者约 32% 1，25（OH）2D3缺乏，在CKD 4～5期非透析患者中1，25（OH）2D3缺乏的比例则超过60%［19］。值得注意的是，国际上普遍用血清25（OH）D3作为判断CKD患者维生素D缺乏的指标，而非1，25（OH）2D3。一方面，由于1，25（OH）2D3半寿期短，血液中浓度不太稳定，且检测方法较为复杂；另一方面，由于1，25（OH）2D3可在肾脏以外其他组织局部产生，当患者血液中25（OH）D3呈现轻～中度缺乏、甚至伴PTH上升时，1，25（OH）2D3仍可维持在正常水平，故目前认为1，25（OH）2D3不能很好反映维生素D代谢情况［20］。

CKD患者25（OH）D3缺乏的主要原因包括：较少接触阳光导致皮肤合成减少、饮食限制导致摄入减少、蛋白尿导致25（OH）D3及钙结合蛋白流失增加等［21－23］。近年研究发现，CKD患者肾小管中Megalin表达下降也是 25（OH）D3缺乏的重要原因［24］。Megalin属于低密度脂蛋白受体家族，可介导肾小管上皮细胞对维生素D结合蛋白（DBP）的胞吞作用，在25（OH）D3重吸收以及转化为生物活性形式1，25（OH）2D3的过程中起重要作用［25，26］。

CKD患者1，25（OH）2D3浓度降低最重要的原因是1α羟化酶合成及活性下降，这主要与肾单位毁损及成纤维细胞生长因子23（FGF-23）水平升高有关。FGF-23是一种由骨骼分泌的激素，与辅因子klotho协同可抑制1α羟化酶的活性［27，28］。此外，CKD患者25（OH）D3缺乏导致 1α羟化酶底物不足也是1，25（OH）2D3生成减少的重要因素。由于CKD患者肾脏1α羟化酶活性下降，故1，25（OH）2D3的生成更大程度依赖于血中25（OH）D3浓度，即25（OH）D3的补充可使透析患者血1，25（OH）2D3浓度恢复正常［29］。因此，25（OH）D3是目前临床上监测维生素D水平的最好指标，国内外各种CKD的矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）治疗指南上也建议监测和纠正CKD患者血25（OH）D3水平［16，30］。

CKD患者维生素D治疗

KDIGO指南建议［30］成人CKD 3期，小儿CKD 2期即应开始监测血钙、血磷、PTH水平及碱性磷酸酶水平，CKD 3～5期患者建议检测其25（OH）D3水平；对存在25（OH）D3缺乏的CKD 3～5期患者，建议纠正其25（OH）D3水平，治疗措施同普通人群；CKD 3～5期的患者，如血清PTH水平长期高于正常值上限，并存在持续性的上升，建议使用骨化三醇或维生素D受体激动剂（VDRa）治疗；透析患者血清PTH水平建议控制在正常上限值的2～9倍；若患者存在高磷血症的同时，持续或反复出现高钙血症，则应控制含钙的磷结合剂及骨化三醇或VDRa的使用剂量。

维生素D与CKD进展

临床研究 蛋白尿是导致CKD进展的独立危险因素。美国第三次国家健康及营养调查（NHANESIII）研究（参与人数15 068）发现，普通社区人群血清 25（OH）D3浓度小于 12 ng／m l、20 ng／ml、32 ng／ml的比例分别为3.7%、22.2%和62.7%；老年、女性、有高血压或糖尿病、体质量指数（BMI）偏大及估算的肾小球滤过率（eGFR）偏低的人群25（OH）D3缺乏较其他人群更为普遍；约11.6%的调查对象存在蛋白尿，对年龄、性别、民族、吸烟与否、BMI、肾功能等多种因素进行校正后，普通人群中血25（OH）D3浓度与蛋白尿水平呈显著负相关，在高血压和糖尿病患者中，这种相关性减弱，但仍存在；这些结果均提示在普通社区人群中维生素D缺乏是导致蛋白尿的独立危险因素［31］。

Agarwal等［32］入选了220例CKD 3～4期伴继发性甲状旁腺功能亢进的患者行随机双盲临床试验，采用帕里骨化醇（平均剂量9.5μg／w）进行干预，以安慰剂作为对照，使用试纸法测定蛋白尿，结果发现干预组有51%患者出现尿蛋白减少，而对照组仅25%。Szeto等［33］报道的一个小样本、非盲、无对照的临床研究中，予10例确诊为IgA肾病（IgAN）、使用阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）类药物仍有持续蛋白尿的患者骨化三醇治疗，干预剂量为0.5μg，2次／周，持续12周，结果发现患者尿蛋白均出现了中度下降（尿蛋白／肌酐在6周内从1.98±0.7 g／g降至1.48±0.8 g／g），血压及肾功能未见明显变化。其他临床研究也相继证实蛋白尿患者使用帕里骨化醇1 μg／d可导致尿蛋白显著下降［34］，同时下调高敏C反应蛋白（hsCRP），对患者内皮功能、血压、PTH、eGFR等指标无明显改变［35］。Liu等［36］报道的非安慰剂对照临床研究中，50例病理证实患有IgAN、尿蛋白＞0.8 g／d且接受阻断RAAS治疗的患者随机分为干预组（骨化三醇，0.5μg，2次／周）和对照组（不接受任何其他新治疗），随访48周后发现，对照组患者尿蛋白较基础水平增加了21%，干预组尿蛋白较基础水平降低了19%，该研究中未发现两组患者有eGFR和血压的改变。然而，在Lambers等［37］报道的一项随机、双盲、有安慰剂对照的临床试验中，281例糖尿病肾病、CKD 2～4期、已应用阻断RAAS治疗的患者，分别接受1μg／d帕里骨化醇、2μg／d帕里骨化醇及安慰剂治疗。若以尿白蛋白／肌酐作为指标，各种治疗降蛋白效应无明显差异；若以24h尿蛋白定量作为指标，2μg／d帕里骨化醇组有明显的尿蛋白下降，同时伴血压下降（0～10 mmHg）和eGFR的降低［（0～6 ml／（min·1.73m2）］，撤药后血压及eGFR均恢复至原水平。总之，有关维生素D治疗对于CKD患者尿蛋白、肾功能及疾病进展的影响还需要更大样本、更深入的临床研究。

CKD患者心血管病变的发生率较普通人群显著升高，据统计透析患者冠脉病变的发生率约40%，左室肥厚的发生率约75%，因心血管疾病导致的死亡占透析患者总死亡数的50%以上。对年龄、性别、种族、是否患有糖尿病等多种因素进行校正后，透析患者心血管事件的死亡率较普通人群高出10～20倍［38］。鉴于CKD患者普遍存在维生素D缺乏，Shoji等［39］在终末期肾病患者中使用维生素D，结果发现治疗组心血管事件的发生和死亡率显著降低，提示维生素D治疗可能有助于预防和改善CKD患者心血管疾病，但还需要更有说服力的随机对照临床研究加以证实。

基础研究 大量动物实验证实，维生素D对肾小球足细胞有直接的保护作用［1，2，40，41］。足细胞是肾小球基膜外高度分化的终末期上皮细胞，是肾小球滤过膜的重要组成部分。足细胞损伤（包括结构和功能的改变）和凋亡是导致蛋白尿的重要原因之一。Kuhlmann等［40］发现在5／6肾切除的大鼠模型中，使用1，25（OH）2D3干预的大鼠尿蛋白排泄率明显降低，且足细胞数目增多、体积减小，足细胞损伤的早期指标表达下调。Zhang等［41］研究显示，链脲霉素（STZ）诱导的糖尿病小鼠帕里骨化醇或度骨化醇治疗20周能明显减轻蛋白尿和肾小球硬化，减少足细胞丢失，恢复足细胞合成裂孔膜蛋白如nephrin、肾病样蛋白（Neph-1）、紧密连接蛋白（ZO-1）、FAT-1和α辅肌动蛋白4（α-actinin-4），抑制足细胞足突融合［41］。目前认为维生素D对足细胞的保护机制与抑制RAAS、抗炎症反应、缓解胰岛素抵抗等作用有关。

研究发现，1，25（OH）2D3通过干扰环磷酸腺酐（cAMP）信号通路直接抑制肾素基因翻译［1］。在体外培养的系膜细胞及足细胞中1，25（OH）2D3通过阻断核因子κB（NF-κB）信号通路，抑制血管紧张素原表达［2］。VDR及1α羟化酶基因缺陷的小鼠可出现高肾素血症，肾脏及其他组织中肾素及血管紧张素水平明显升高［42，43］。在正常小鼠中，维生素D缺乏可刺激肾素合成增加，予1，25（OH）2D3治疗得到显著纠正［37］。另外Wang等［44］证实度骨化醇能下调肾素及 AT1R mRNA表达，同时上调 podocin、Wilms瘤抑癌因子（WT-1）的表达，故抑制RAAS是维生素D保护足细胞的重要机制。

维生素D缺乏的患者常伴糖代谢紊乱。de Boer［45］报道MHD患者短期应用维生素D即可促进胰岛素分泌，并增强外周组织对胰岛素的灵敏度，改善胰岛素抵抗。动物研究发现，维生素D缺乏的大鼠可出现胰岛素分泌减少［3］，予单次皮下注射维生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰岛素分泌明显改善［4］。此外，与野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰岛素浓度及胞内胰岛素mRNA表达均下降，血糖上升［5］。以上研究均证实维生素D具有调节胰岛素合成、分泌及改善胰岛素抵抗的作用。

维生素D还具有调节非特异性免疫反应的作用，这主要通过微生物识别肽（如Toll样受体）来实现。Selvaraj等［6］研究显示结核分枝杆菌可刺激巨噬细胞产生Toll样受体复合物，同时上调VDR和1α羟化酶的表达，导致胞内生成1，25（OH）2D3与VDR结合，诱导产生cathelicidin（一种抗菌肽），从而杀灭结核杆菌。1，25（OH）2D3也可以是炎症反应的负性调节因子，在体外培养的肾近端小管上皮细胞中，帕里骨化醇可通过VDR介导下调NF-κB表达，进而抑制局部炎症反应［7］。

小结：维生素D除了经典的调节骨矿物质代谢外，还具有抑制肾素释放、调节免疫、抑制炎症反应、缓解胰岛素抵抗等多重作用，尤其在CKD患者中降低尿蛋白的作用正在得到广泛关注，这不仅对延缓CKD进展具有重要意义，还可能会成为今后肾脏疾病治疗的新突破。

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Vitam in D and chronic kindey disease

ZHANGYuling，CHEN Jing
Division ofNephrology，Huashan Hospital，Fudan University，Shanghai200040，China

There is a high prevalence of vitamin D deficiency in patients with chronic kindey disease（CKD）. Vitamin D deficiency notonly leads to abnormalities of calcium and phosphorusmetabolism and bonemineralization in CKD patients，but also accelerates the progression of kindey disease.Accumulating clinical evidence suggests that active vitamin D and its analogs could reduce proteinuria and slow the decline in kidney function in patientswith CKD.Themechanisms of salutary effects of vitamin D on the kidney include the suppression of the renin-angiotensin system （RAS），immunomodulation，anti-inflammation，improvement in insulin resistance and so on.

chronic kindey disease vitamin D

2012-12-03

（本文编辑 心 平）

复旦大学附属华山医院肾病科（上海，200040）