余 丹,张 念,程 辉,易 雪

(湖北省武汉市第一医院血液内科,湖北武汉,430000)

急性白血病(AL)是一种常见的血液系统恶性肿瘤,其特征是造血干/祖细胞恶性克隆性增生。目前其治疗以化疗为主,虽可延长生存期,改善生存质量,但化疗后的骨髓抑制时,血小板减少往往使后续化疗推迟,甚至增加相关死亡率[1]。作者采用对照研究,观察使用重组人促血小板生成素(rhTPO)治疗AL患者化疗后血小板减少症的临床疗效及不良反应,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2007年3月1日—2012年8月31日入住本科的急性白血病化疗后血小板减少症患者52例,诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》[2],其中男30例,女22例;年龄24～67岁,平均42.7岁;急性髓系白血病32例,其中初治疗18例,第一次复发7例,第一次完全缓解后5例,第一次完全缓解后2例;急性淋巴细胞白血病20例,其中初治疗9例,第一次复发4例,第一次完全缓解后4例,第三次复发1例;按照分子遗传学预后分为高危26例,中危17例,低危9例。将上述患者随机分为治疗组(n=26)和对照组(n=26),治疗组使用重组人促血小板生成素(rhTPO)治疗,对照组使用重组人白介素-11(rhIL-11)治疗。

1.2 治疗方法

化疗方案:参照2006年及2011年NCCN成人急性白血病诊疗指南,年龄<60岁急性髓系白血病患者给予蒽环类/蒽醌类联合阿糖胞苷(Ara-C)为主的化疗诱导缓解,常用的化疗方案有DA、IA、DAE 方案,并给 予 IDAra-C、MEA、MA 等方案巩固强化治疗;年龄≥60岁患者给予CAG方案化疗,并间断给予鞘注;急性早幼粒细胞性白血病患者给予维A酸联合蒽环类药物诱导分化,并给予ID-ARA-C强化,并给予巯基嘌呤、甲氨蝶呤及亚砷酸序贯治疗;急性淋系白血病给予DCVP、DVLP、VP方案诱导缓解,给予EA,MTX方案,并间断给予鞘注。

治疗方案:治疗组予沈阳三生制药股份有限公司生产 rhTPO(特比澳)15000 U皮下注射,1次/d,当BPC≤40×109/L开始使用,连用7d,若未见效,最多可延长至14d或当BPC增加50×109/L,即停止给药;对照组予RHIL-111.5 mg皮下注射 3次/d,当BPC≤40×109/L开始使用,连用7 d,若未见效,最多可延长至14 d或当BPC升高50×109/L,即停止给药,出血严重或BPC<15×109/L者,予输注新鲜单采血小板一人份。2组予止血等治疗相同,鼻出血患者给予肾上腺素棉球填塞,必要时鼻腔填塞,牙龈出血者给予云南白药粉末填压止血,消化道出血患者,给予质酯泵止血,必要时消化内镜止血治疗,血小板偏低患者均给予酚磺乙胺常规止血治疗。

1.3 观察指标

治疗后观察指标包括:①化疗后出血症状、体征变化;②化疗开始前血小板,化疗后血小板计数:化疗结束第1天开始查外周血血小板计数,隔日1次,当BPC≥40×109/L时隔两日1次,同时观察患者观察BPC升高50×109/L时间及血小板恢复至最告值所需时间;③每位患者化疗后输血小板次数;④治疗前后患者出现重组人促血小板素及重组人白介素-11相关不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 13.0软件进行统计分析,计量资料用均数±标准差表示,二组间比较采用t检验;计数资料用百分率(%)表示,2组间比较采用χ2检验或Fisher′s精确概率法。

2 结 果

治疗组患者化疗后发生出血鼻衄者1例,皮肤及黏膜出血点6例,皮肤黏膜紫癜2例,共发生化疗副作用患者9例,化疗副作用发生率为34.62%;对照组患者化疗后发生牙龈渗血2例,皮肤及黏膜出血点7例,皮肤紫癜2例,共发生化疗副作用患者15例,化疗副作用发生率为57.69%。治疗组发生化疗副作用的患者例数显著少于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.725,P<0.05)。

化疗前治疗组与对照组血小板分别为(82.64±1.29)×109/L和(90.04±1.01)×109/L,2组比较无显著差异;化疗后治疗组与对照组未达完全缓解者例数分别为1例和2例,余均达完全缓解;2组化疗后BPC≤50×109/L时间分别为(7.35±2.64)d、(9.73±1.89)d(t=2.405,P>0.05);治疗组及对照组所达血小板最高值分别为治疗组(132.15±42.41)×109/L,(110.40±52.32)×109/L(t=6.132,P<0.05);2组患者血小板恢复至此次治疗过程中最高值时间分别为(12.53±1.76)d、(15.31±1.57)d(t=3.405,P<0.05)。

化疗后治疗组平均每位患者输注单采血小板的次数为(2.73±0.43),对照组输注单采血小板的次数为(4.21±0.60),2组间差异有统计学意义(t=4.216,P<0.05)。

不良反应方面,治疗组5例患者(19.23%)发生不良反应,发热1例,关节痛3例,头晕1例。不良反应均属轻微,停药后自行消失。对照组10例(38.46%)出现不良反应,其中关节疼痛6例,肌肉酸痛2例,发热1例,结膜充血4例。多数不良反应轻微,其中有3例患者同时出现2种以上症状,经对症处理后症状缓解。治疗组不良反应明显少于对照组,差异有统计学意义(χ2=3.925,P<0.05)。

3 讨 论

急性白血病化疗后必定出现骨髓抑制,其导致的血小板极度减少极大影响患者化疗治疗、生存率及平均生存时间。以往在AL骨髓抑制期给予重组人白介素-11及反复输注血小板治疗,rhIL-11是一种多种功能的细胞因子,可刺激多种造血祖细胞的分化增殖[3],主要不良反应是疼痛、水钠潴留、乏力、头晕[4]等,且治疗所需时间长。反复血小板输注易导致输血相关移植物抗宿主病及输注无效,并增加患者移植后并发症风险,且有增加感染经血液传播疾病的风险,选择安全、有效的药物对急性白血病患者化疗后骨髓抑制具有至关重要的作用。

重组人血小板生成素(TPO)是促进巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子,TPO与受体c-Mpl的相互作用及信号转导[5],对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用,包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟,从而提高血小板[6-7]。TPO与促红细胞生成素、干细胞因子、粒细胞集落刺激因子等共同作用,促进红系、粒系祖细胞的增殖,促进干细胞进入增殖周期[8]。重组人血小板生成素(rhTPO)是由仓鼠卵巢细胞表达,利用基因重组技术,经提纯制成的全长糖基化血小板生成素,与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用[9]。国外均有文献[10-11]报道,rhTPO可改善化疗药物所致的血小板减少。

本研究应用rhTPO与rhIL-11对52例化疗后血小板减少的急性白血病者进行随机对照研究。结果表明化疗后使用rhTPO可缩短血小板恢复时间约3 d,缩短血小板减少的持续≤50×109/L时间约2 d,且使用rhTPO患者出血临床表现明显减少。26例使用rhTPO患者中仅5例出现与该药相关的不良反应,且不良反应轻微无需治疗;而26例使用IL-11的患者中有10例出现不良反应,部分患者需要对症处理,rhTPO不良反应轻微,患者可以耐受。因此,rhTPO是一种治疗急性白血病化疗后血小板减少的有效方法,值得临床推广。

[1]冷芸,陈文明,李利红.去甲氧基柔红霉素与柔红霉素方案对初治白血病的疗效[J].临床血液学杂志,2008,21:488.

[2]张之南.血液病诊断与疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2003:168.

[3]Camtor S B,Elting L S,Hudson DY Jr,et al.Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin(recombinant human interleukin-11)for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapy[J].Cancer,2003,97(12):3099.

[4]Cairo M S,Davenport V,Bessmertny O,et al.PhaseⅠ/Ⅱdose escalation study of recombinant human interleukin-11 following ifosfamide,carboplatin and etoposide in children,adolescents and young adults with solid tumours or lymphoma:a clinica,l haematological and biological study[J].Br JHaematol,2005,128(1):49.

[5]Connie L,Millera E,DeLormeb E,et al.Discovery and characterization of a selective,nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist[J].Exp Hematol,2005,33(1):85.

[6]Tijssen M R,diSummaF,Van denOudenrijn S,et al.Functionalanalysis of single amino-acid mutations in the thrombopoietin-receptorMpl underlying congenital amegakaryocytic thrombocytopenia[J].Br J Haematol,2008,141:808.

[7]Bhatia M,Davenport V,Cairo M S.The role of interleukin-11 toprevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients withsolid tumors,lymphoma,acute myeloid leukemia and bone marrow failure syndromes[J].Leukemia Lymphoma,2007,48:9.

[8]Kuter D J,Begley C G.Recombinant human thrombopoietin:basic biology and evaluation of clinical studies[J].Blood,2002,100(10):3457.

[9]赵永强,姜杰玲,焦力,等.重组人血小板生成素临床耐受性试验[J].中华医学杂志,2001,81(24):1508.

[10]Vadhan-Raj S,Verschraegen C F,Bueso Ramos C,et al.Recombinant human thrombopoietin attenuates carboplatininduced severe thrombocytopenia and the need for platelet transfusions in patients with gynecologic cancer[J].Ann Intern Med,2002,132(5):364.

[11]Vadhan-Raj S.Recombinant human thrombopoietin in myelosup pressive chemotherapy[J].Oncology,2001,15(7/Suppl 8):35.