王永幸 田 华 王林洪 刘志英 苏 杰

(河北联合大学附属医院眼科 河北唐山 063000)

缺血再灌注(IR)损伤广泛涉及医学各领域，探寻其确实有效的预防及治疗方法已成为临床研究的热点之一。有大量文献报道，依达拉奉是目前临床上公认的最具有疗效的新型自由基清除剂，对脑、心等组织器官缺血再灌注损伤具有治疗作用。本文结合最新文献，对依达拉奉在缺血再灌注损伤中的保护作用作一综述。

1 缺血再灌注损伤机制

良好的血液循环是机体组织器官维持正常代谢、功能的基础。由于某种原因造成局部组织器官发生缺血性损伤，在一定条件下恢复再灌注后，不能使组织器官功能恢复反而加重其损害，这种现象称为缺血再灌注损伤(IRI)。目前，IRI的发生机制尚未充分阐明，大量实验研究证实，其与自由基损伤、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸及细胞调亡等有关，其中自由基损伤是其最主要损伤途径之一。

自由基能通过脂质过氧化反应、酪氨酸硝化、巯基氧化和亚硝化及DNA破坏等多种机制损伤细胞，Lo等[1]研究认为自由基能通过细胞色素C介导的通路参与细胞凋亡等。自由基产生的主要途径:①缺血后黄嘌呤氧化酶的形成增加，在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进而转变为尿酸的过程中释放出大量电子，并为分子氧所接受，产生O2－和H2O2，后者在金属的参与下形成更为活跃的OH－;②中性粒细胞参与将O2还原为O2－;③线粒体损伤导致呼吸链功能失调。

2 依达拉奉在缺血再灌注损伤中的药理作用

依达拉奉为脂溶性药物，体内以阴离子形式存在，具有良好的膜通透性，血脑屏障通透性高。作为自由基辅获剂，依达拉奉能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素生成，减少白三烯的产生，降低自由基的浓度。研究提示，依达拉奉主要通过清除自由基，抑制脂质过氧化作用;抑制白三烯的合成，保护内皮细胞等作用[2]。由于其药理作用已经得到肯定，对于治疗脑缺血、心肌缺血、肝脏缺血等相关方面研究已经取得较大进展。

3 依达拉奉对组织器官缺血再灌注损伤的保护作用

3.1 对脑缺血再灌注损伤的保护作用 脑缺血再灌注损伤后，过多的氧自由基导致细胞膜发生脂质过氧化反应，使膜结构遭到破坏，通透性增加，使离子转运、生物能的产生和细胞器的功能发生一系列病理生理改变，导致神经细胞、胶质细胞和血管内皮细胞损伤。依达拉奉血脑屏障通透率约60%，可抑制脂质过氧化反应，从而抑制神经细胞、血管内皮细胞的损伤，从而减轻脑缺血及脑水肿的损害，发挥神经保护作用。Yu等[3]研究表明，依达拉奉能抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，减少炎症介质白三烯的生成，降低羟自由基浓度，并抑制迟发性神经元死亡，且对缺氧缺糖大鼠海马脑片损伤有浓度依赖性保护作用。张明等[4]采用多中心、随机双盲、安慰剂平行对照试验。结果显示依达拉奉在改善急性脑梗死患者的神经功能缺损和日常生话能力方面具有明确的疗效和安全性。尧银光等[5]研究表明，依达拉奉可能通过调节凋亡相关调控基因Bcl－2、Bax、CytC的表达，明显减轻大鼠IR的神经细胞凋亡，从而产生脑保护作用。

3.2 对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 心肌组织缺血再灌注损伤后产生的过多氧自由基可引起心肌细胞膜发生脂质过氧化反应，破坏细胞膜，使线粒体肿胀导致细胞凋亡;抑制前列环素合成酶，激活血小板环化酶，生成大量血栓素A2，使肌浆网钙依赖性ATP失活，肌浆网摄钙能力下降，肌浆内钙离子浓度升高，兴奋收缩偶联受损。Zhang等[6]结扎左冠状动脉前降支建立心肌缺血再灌注模型的研究，通过测定实验组及对照组血浆肌酸激酶同工酶(ck－MB)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)，采用伊文思蓝和三苯基氯化四氮唑(TTC)染色的方法确定梗死以及缺血的心肌范围。结果表明依达拉奉可能与降低活性氧自由基对组织细胞的损伤、抵抗氧化应激反应等具有明显相关性。Makazan等[7]研究认为心肌组织缺血再灌注损伤机制为线粒体基质钙超载及活性氧爆发等引起线粒体损伤，导致线粒体能量代谢障碍和细胞凋亡的启动，进而引起再灌注心律失常，心肌舒缩功能障碍。大量研究证实，依达拉奉能增加超氧化物歧化酶活性，有效维持线粒体的良好结构，减少心肌缺血再灌注损伤，其联合超氧化物歧化酶和过氧化氢酶应用可减少心肌细胞凋亡，有效地保护缺血心肌。张海金等[8]研究依达拉奉减少心肌细胞凋亡的作用可能与下调Bax蛋白表达，上调Bcl－2蛋白表达以及Bcl－2/Bax比值有关。

3.3 对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用 肝脏的缺血再灌注损伤机制尚未完全清晰，但与炎性介质、内皮细胞损伤、能量耗竭与产能障碍、无复流现象、钙超载、氧自由基损伤等机制有关。依达拉奉对肝脏缺血再灌注损伤的保护作用机制较为复杂。Totsuka等[9]报道，依达拉奉可明显改善肝门部血流，有效减少肝脏转氨酶，其可能的机制为保护肝实质细胞、维持细胞膜的稳定性、减少氧自由基的生成、改善微循环等环节有关。杨文雄等[10]分别于术前及术后测定中性粒细胞(PMN)计数、血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量及肝组织中MDA及SOD活性，表明依达拉奉对肝脏的缺血再灌注损伤有显著的保护作用，其机制可能与减少中PMN在肝脏内的聚集进而调节肝组织氧化与抗氧化平衡有关。Mitsugi等[11]研究通过猪肝切除造成缺血再灌注损伤，测定残余肝的体积、AST、ALT及TUNEL标记法测凋亡细胞，表明依达拉奉可抑制肝细胞的凋亡。

3.4 对肺缺血再灌注损伤的保护作用 肺缺血再灌注损伤造成体内自由基的产生与清除系统的动态平衡遭到破坏，引起生物膜上不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，破坏肺内生物膜的结构和功能，导致肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，引起渗出、肺水肿、出血等损害。依达拉奉通过抗脂质过氧化反应，减少肺透明膜的形成，减轻肺间质的水肿和氧化应激的标志物(如MDA等)，减轻由缺血再灌注损伤引起的肺功能紊乱。Qin等[12]将鼠分成依达拉奉组和对照组，依达拉奉组在缺血处理前5min给予1mg/kg，结果显示依达拉奉减少了羟自由基和MDA，增加了谷胱甘肽过氧化酶及SOD的活性，从而减少了缺血再灌注损伤引起肺组织的损伤。宋贞涛等[13]研究结果表明依达拉奉可通过清除氧自由基、抑制脂质的过氧化、抑制诱导性一氧化氮合酶(iNOS)的表达、减轻缺血再灌注细胞毒性作用而减轻炎症反应。

3.5 对肠道缺血再灌注损伤的保护作用 肠道缺血再灌注损伤过程中，氧自由基急剧增高，引起脂质过氧化反应，造成细胞和组织损伤。而肠道是机体最大的细菌和内毒素储藏库，当肠上皮损伤，肠粘膜屏障功能破坏后，肠腔内大量细菌及毒素侵入血液循环，形成全身炎症反应，刺激肿瘤坏死因子a(TNF－a)、白细胞介素2(IL－2)等炎性介质生成和全身白细胞系统激活，再次引发大量氧自由基生成，加重损伤。Tomatsuri等[14]在由肠系膜动脉栓塞引起的缺血再灌注损伤中发现依达拉奉降低缺血再灌注损伤，降低管腔内的蛋白和血红蛋白(黏膜损伤的标志)的水平，降低肠黏膜髓过氧化物酶活性，抑制肠黏膜脂质过氧化物，抑制损伤后肠道多发性溃疡和出血。林峥等[15]的研究表明依达拉奉直接或间接抑制小肠组织中肿瘤坏TNF－a和白细胞介素6(IL－6)的水平有关。

3.6 对肾脏缺血再灌注损伤的保护作用 肾缺血再灌注时，自由基是引起损伤的最重要因素。肾脏血管内皮细胞及中性粒细胞是产生氧自由基的主要部位。刘文军等[16]通过Western印迹法观察p38丝裂原活化蛋白激酶活化情况，表明氧自由基介导的p38磷酸化在缺血再灌注引起的大鼠肾脏炎症性损害中具有重要作用。Matsuyama等[17]研究证实依达拉奉可通过清除氧自由基及预防中性粒细胞激活，保护肾缺血再灌注损伤。

3.7 对脊髓缺血再灌注损伤的保护作用 近年来，随着脊髓束损伤机制的研究发展，自由基累积引起的连锁反应在脊髓急性缺血再灌注损伤中起重要作用。阎平键[18]等采用腹主动脉夹闭法制备脊髓缺血再灌注损伤模型，通过检测家兔血清自由基水平，采用Jacobs法对家兔后肢运动功能评分、下肢肌电图评估和脊髓病理学评估。结果显示治疗后依达拉奉组家兔双下肢Jacobs评分显著高于空白对照组(P ＜0.01)，血清MDA、SOD、NO水平低于空白对照组(P＜0.05)，下肢运动诱发电位潜伏期(N1及P1)亦显著短于对照组(P＜0.001)，脊髓病理也证实依达拉奉对脊髓的保护作用。表明依达拉奉对家兔脊髓缺血再灌注损伤有明显的保护作用。

3.8 对断肢再植后缺血再灌注损伤的保护作用 断肢再植术后易出现再灌注损伤，此损伤机制主要与自由基脂质过氧化及线粒体功能改变有关。Irie等[19]在大鼠截肢模型中发现早期给予依达拉奉可以减轻自由基引起的脂质过氧化反应和随后的炎症细胞浸润，减轻骨骼肌细胞损伤，提高骨骼肌收缩能力。段永壮等[20]研究结果表明，依达拉奉能通过清除氧自由基，抑制线粒体膜结构脂质过氧化连锁反应，增加线粒体超氧化物歧化酶活性，维持线粒体结构完整性和细胞正常氧化磷酸化，促进再灌注骨骼肌细胞合成ATP能力，达到对断肢缺血再灌注损伤的保护作用。

4 不良反应

大量的临床研究观察到依达拉奉不良反应较少，主要有轻度恶心、呕吐、食欲下降、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶轻度升高、皮疹、头晕、牙龈出血、皮下淤血等，均在治疗结束后消失，无需停药或特殊处理。

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