曾 俊，杨 浩，江 华

1 创伤性休克救治面临的挑战

创伤是45岁以下青壮年人群的首位死因，提高创伤救治成功率，无论对社会还是个人，都有重要意义。数十年来，国际上和国内的众多研究者对于提高创伤救治成功率和降低病死率，进行了大量研究，提出了不少创新性的技术和策略，也取得很多成果。然而，正如蒋建新和王正国所指出的“严重创伤患者伤后急速死亡率已明显下降，但是，伤后危及生命的并发症发生率却无明显减少”。作为创伤救治的中心问题之一，创伤性休克的救治也面临同样挑战［1-2］。过去十年来，流行病学与临床研究均发现，对于创伤救治成功率提高最有效的措施，是建立多学科一体化的创伤救治中心，并形成立体化的创伤救治网络。但是，令人印象深刻的是国际上的循证医学研究同时也发现，创伤性休克的救治方面，虽然引入了多项新策略和新技术，然而在人群规模上，创伤性休克导致的病死率并没有明显减少，并构成了院前救治过程中和入院后48h内的头号死因。

21世纪第一个10年，有关创伤性休克复苏策略的临床研究进入了新的时代。随着将各种全新研究工具和思路的引入，创伤性休克复苏策略的全新方向已经显露。

众所周知，对任何一种危重病状况研发新的临床诊疗措施，聚焦的中心应始终围绕最终结局的改善，而非中间指标变化。所谓"临床结局"是指患者在临床上以怎样一种状态结束其治疗，如死亡还是生存?并发症是否发生?入住ICU多长时间?这类指标是衡量某种治疗策略的有效与否的终极标准。整个循证医学研究模式，在过去20年中强调的也正是要尽可能符合最严格方法学标准的研究设计。以上述结局为指标，对面向各种疾病的诊疗技术进行评价，也由此发展出了循证医学经典的干预性证据分级体系。在这个体系中，位于顶层的“最强证据”是大样本随机双盲对照试验。

应当看到，从经典循证医学的角度看，达到最佳证据标准的创伤性休克研究在技术上是有相当难度的，尤其是对于危重的创伤性休克患者，如果要实施“全新”的随机对照研究在伦理和技术上都有一定挑战性［近乎苛刻的伦理学要求、以病死为主要结局指标的随机对照试验(randomized clinical control trial，RCT)要求巨大样本量，实施及管理难度大，耗资极多］。

不幸的是，过去几年中，针对创伤性休克所进行的随机对照试验，并未能证实人们曾经寄予厚望的液体复苏疗法的有效性［3］，如，休克复苏中使用胶体液是否更优?高渗溶液是否可以作为早期复苏的有效手段?新近2011年国际知名外科学杂志Annals of Surgery发表的一个大样本、多中心随机对照试验对于早期使用高渗溶液复苏问题给出了否定答案［1］。该研究原计划纳入北美114个中心共计3 726例创伤性休克患者，患者分为3组，在院前救治开始时，分别接受250ml的7.5%氯化钠、高渗晶胶混合液(7.5%氯化钠+6%羟乙基淀粉)和0.9%氯化钠。一旦给以250ml的单剂研究液体完成，后继治疗即按照各家参与单位自定的患者救治指南进行。

在试验进行的中途，该研究的数据和安全监督委员会(data and safety monitoring board，DSMB)在对数据进行例行安全性检查时发现，在后继治疗中未接受输血的患者中，接受高渗液体首剂复苏的患者，其病死率较接受生理盐水的患者几乎高出2倍。鉴于这是一种可能带来严重可见后果的风险，该试验被DSMB下令中止。因此最终该研究只纳入了853例患者即告结束。对于已完成试验患者的数据进行分析，结果显示，无论是使用高渗晶体液还是高渗晶胶混合液，都不能明显降低患者的病死率。

2 基于大数据、计算机科学和模式识别的新思路

应该认识到，创伤性休克是一个复杂性问题，半个多世纪以来对其病理生理过程的研究虽然已经发展到相当的深度，但受限于经典生物医学研究手段和思路的固有局限性，很长时间以来，研究者对其复杂性只能望而兴叹，已经提出的为数不多的解决方案长期停步不前的原因，也正在于此。近年来，伴随着人类基因组测序的完成，基因组学、蛋白质组学及代谢组学开始蓬勃发展，伴随着计算机信息技术的持续性发展，医学第一次拥有了从整体上系统的认识并解决创伤等临床难题的可能，并将为临床上的个体化治疗发展模式奠定坚实的基础。临床实践及研究模式的转换已经处于革命性的历史进程之中。

对于“何种复苏策略能够提高创伤性休克患者临床结局?”这一具体问题而言，结合了经典临床流行病学/循证医学与计算机科学的研究范式，已经显露出其独特的价值。近年来，数个结合了队列研究大数据(big data)和人工智能创伤救治研究陆续发表，从另一个方向揭示了提高临床实践水平的道路。

2.1 大量输血预案(massive transfusion protocol，MTP)及最佳输血成分搭配:大数据研究的结果 危重创伤性休克复苏治疗中，国际上近年来取得最多进展来自于对大量输血预案的大数据研究。MTP是指一套预先制定好的标准化输血流程，适用于预计在24h内需要输血≥10单位的患者。建立MTP要解决的关键问题，是帮助创伤救治人员在正确的时间以正确的成分比例使用血液和血液制品，以降低大失血——大量输血过程中发生创伤后凝血病的风险。

MTP的重要进展，以2008年范德比特大学医学中心(Vanderbilt University Medical Center，VUMC)发表的一个研究(VUMC-MTP研究)为代表。该研究采用回顾性队列研究设计，以2005年为界，比较此前后各两年该校创伤中心(美国外科医师学院创伤专业委员会认证的1级创伤中心)所收治的严重创伤大失血患者死亡率变化。以2006年为界的原因，是2005年春天，该校成立了一个多学科MTP研究委员会，制定了规范化MTP指南，并从2006年1月开始实施，此后严重创伤大失血的患者其输血均严格按此流程进行［4-5］。

该MTP指南的核心内容包括:(1)患者伤情及失血量评估。(2)创伤救治团队组长(通常是当天带组的主治医师)决定是否启动MPT。(3)血液及血液制品准备及运送流程(保障患者在从现场抵达创伤复苏室及手术室时能按规定的比例和量接受输血)。(4)血液成分及比例:① 首剂:10单位红细胞悬液，4单位血浆以及2单位来自单一供者的血小板;② 在第一轮输血完成后，如主治医师决定还需进行第二轮输血，则按以下方案尽速准备和输注:6单位红细胞悬液，4单位血浆及2单位来自单一供者的血小板;③ 第二轮输血完成后，由主治医师决定是否还要继续更多轮输血;④ MTP启动后，血库备冷沉淀，一旦主治医师决定使用，即输注之。(5)沟通、协调与质量控制:MTP的实施和监测纳入外科质控体系，在每例创伤患者的MTP过程中，创伤救治团队、血库建立密切和实时沟通，以保障每一治疗决策均能尽快获得实施。

MTP实施后，危重创伤患者的病死率显著降低(从MTP实施前的65.8%下降至51.1%)。如果将接受MTP作为一项优化患者预后的干预措施，其病死风险仅相当于未接受MTP干预患者的1/4(OR=0.26，95%CI 0.12～0.56)。在降低病死率的同时，实施MTP策略还可显著降低用血量以及总输液量。

Kaldi语言模型由于其内部表示为有限状态转换器，因此要求将上述工具所训练的ARPA语言模型转换为特定于解码的二进制格式[16]。为此，需要使用了工具arpa2fst、fstcompile和多个Perl脚本等一些实用工具对ARPA语言模型进行格式转换。

VUMC-MTP研究发表后，在美国引起很大反响，并被此后的多个不同研究加以验证。

2009年，为了进一步优化MTP流程，VUMC团队提出了另外一项基于大数据挖掘的成果，为MTP启动阶段的关键性问题——如何采用定量化的方法从危重创伤患者中筛选出需要启动 MTP的患者——提供了一个可行的方案［6］。VUMC研究人员采用来自于该校创伤数据库的596例因危重伤接受输血的患者数据建立研究队列，每个患者的完整数据记录包含300项变量指标。研究者筛选了4项指标构建严重创伤后大量输血(massive Transfusion，MT)预测模型，并将之命名为“输血量评分(assessment of blood consumption score，ABC)”。构成这一新预测模型的4项指标是:(1)是否穿透伤;(2)抵达急诊科时收缩压是否≤90mmHg;(3)抵达急诊科时心率是否≥120次/min;(4)创伤超声重点评估(focused assessment for the sonography of trauma，FAST)结果是否为阳性。每项指标的评价均按二分类设置，阴性赋0分，阳性赋1分，总分最高为4分。该研究发现，ABC评分≥2分时，该模型的敏感性和特异性达到最佳水平(sensitivity=0.75，specifity=0.86)。将该模型和创伤相关性出血评分(trauma-associated severe hemorrhage，TASH)和 McLaughlin评分进行比较，三者对MT预测功效曲线下面积(AUC)分别为0.852、0.842和0.767。TASH评分和McLaughlin评分分别由7项和4项指标构成，且都包含有生化检查指标。因此，ABC模型不仅预测效能更佳，且由于其全由简单二分类指标构成，更适合于临床条件下应用(时间紧迫，生化检查需要额外耗时，尤其是同时有大量重伤员)。

2.2 计算机辅助临床决策支持系统 能否在极短的时间之内，对危重伤员的诊断、治疗进行决策，是提高危重伤员救治成功率的关键，也是当前危重创伤救治面临的最重要挑战。从决策过程分析的角度，高年资、多学科背景创伤医师和医疗团队之所以能在复杂危重患者救治中具备独特的优势，最主要的原因其救治成功和失败经验的积累能够以规范化、流程化和科学化的方式转化为机构记忆(institutional memory)。低年资医师和技术人员，能够通过在团队中的系统学习获得这些经验并转化为自己的决策技能，但整个学习过程耗时很长，且各人最终能达到的高度还受到学习能力、培训设置以及诸多内外在因素的影响。此外，这类“机构记忆”或先验经验，通常不是一项或几项“技术”，而是一整套诊疗技术的模式组合，因此更难以通过常规继续教育的方法被机构外的医师或人员获得并转化为技能。更何况，随着现代临床科研的飞速进步，如何将不断涌现的新研究证据结合到专科医师和团队的个人经验中，更是一项巨大的挑战。

解决上述问题，显然需要不同寻常的新路。就信息处理和加工而言，人类已经拥有一种强大的工具-计算机科学。计算机辅助临床决策支持系统(computerized clinical decision support system，CDCSS)正是近十年来随着计算机科学的快速进步而发展起来的临床诊疗新工具。作为融合了计算机和人工智能的崭新技术，CDCSS目前已经成为帮助临床医学各个学科提高诊疗水平的利器。并正在成为下一代个性化医疗技术发展的基础平台。

早在1990年代，美国德克萨斯医疗中心赫尔曼纪念医院(Memorial Hermann Hospital，MHH)就开展了休克复苏CDCSS的研发工作，其后康奈尔大学附属休斯顿卫理公会医院(The Methodist Hospital-Houston/Weill Medical College of Cornell University，Houston)也加入该研发计划。该项目的成果，是形成了一套基于决策树模型，以氧输送(DO2)达标为核心标准的ICU床旁复苏决策支持系统。随后开展的前瞻性临床研究表明，在临床使用该系统成功提高了危重创伤7患者的救治成功率［7］。

CDCSS可以并应该采纳临床研究的最新进展。换言之，作为一种软件产品，CDCSS必须根据患者人口学特征、新临床证据的出现以及使用过程中的新问题和新发现，不断升级换代。以上述创伤休克复苏CDCSS为例，研发的初始出发点是20世纪90年代有关休克复苏终点的临床研究。在其应用之后，研发者们继续根据患者的应用结果对这一系统进行监测和评估。后继研究发现，虽然大部分患者对该系统反应良好，但发生创伤后腹腔室隔综合征的患者，对该系统响应不佳。研究者们随之对此类特定患者进行了深入研究，发现核心指标和模型均应进行调整。最终，研究者们发现对于有腹腔室隔综合征风险的患者，其作为复苏终点的DO2目标应该调低。近年来，该系统做了进一步升级，主要是纳入基于远红外成像技术为基础的(near-infrared spectroscopy，NIRS)的肌肉血红蛋白氧合评估指标(StO2)进行器官功能衰竭早期预警［7-8］。可以预见，随着计算机技术和危重创伤研究的进一步融合，我们将能见到越来越多的CDSS系统进入临床应用。

3 系统生物医学:引领未来十年创伤研究浪潮的多学科研究范式

过去十年，可称之为基础生物医学研究的各种"组学"时代，举凡基因组、转录组、蛋白质组、代谢组学等以“omics”结尾的新词已逐渐为研究者们熟知。各门“"组学”均可视为在其学科层面上进行知识整合的研究解决方案，如基因组学可视为由孟德尔为开端，由摩尔根遗传学发扬光大，以1953年双螺旋发现为全盛时代开始，而以人类全基因组测序完成为一个完整学科的故事。既然在各学科内部的整合已经渐成大势，那顺理成章而来的，必然是将各门学科的研究工具和路径整合为一条更宽广大道的开始。原因无他，理解复杂生命现象和过程必须博采众长。换言之，基因组序列、转录组芯片信息、蛋白结构与功能、代谢分子与通路，所有这些知识本身并不能单独称之为“生命”，将这些知识整合在一起，我们才算是对生命有了真正全面的了解。

所以我们有了一门新科学——“系统生物学”。作为一门其诞生不过5年的全新学科，系统生物学的研究思想、方法和平台对促进临床医学研究的发展有着独特意义:究其根本，医学研究的全部均可归结人类疾病生物学，临床诊疗过程的科学化，离开了这个大背景就不可能实现。

3.2 如何开展创伤的系统生物医学研究

3.2.1 打破学科界限，整合研究方法 既然系统生物学致力于通过整合生命在各个层次上的信息并加以系统化，这门科学必然需要突破传统意义上的学科界限。换言之，举凡数学、生物物理学、物理化学、遗传学、临床流行病学，都必然是系统生物医学研究时代中成功回应临床问题的解决方案中必有的组成成分。如前所言:藉由系统生物学的研究范式，医学第一次拥有了从整体上系统的认识并解决创伤等临床难题的可能，并将为临床上的个体化治疗发展模式奠定坚实的基础。临床实践及研究模式的转换已经处于革命性的历史进程之中。例如，四川省人民医院创伤代谢组多学科实验室，通过重度脊髓损伤动物模型实验发现，建立基于代谢组学的动态代谢指纹图谱，可以有效的实现对伤情的识别和预后预测［9］。同时，加州大学旧金山分校创伤实验室，也在其他危重创伤患者中，通过代谢组学方法，建立了类似模型［10］。

3.2.2 培养医生科学家 传统上，临床医生与基础医学研究人员是通过完全不同的训练方式培养而成的，二者之间很少有交集。虽然从巴斯德时代开始，就有很多医师出于个人兴趣，通过接受额外的生物学训练而成为具备一定基础研究能力的研究者，然而就现有临床机构的主要人员而言，还是以临床医师为主。然而，系统生物医学研究的核心要素，是跨学科和多学科融合研究，在这一学科中，最为重要的研究对象是临床上众多的患者。如果没有一批具备临床医疗资格的科学家以临床工作独有的视角来领导科研工作，则开展系统生物医学研究将是不可能的:成功的科学工作，首要的是以正确的方式提出正确的问题，而正确的问题，只能来自于临床实践。

此外，语言更是一大挑战。不论母语是中文、英文还是其他语言，不同学科之间由于其自身的历史和文化，已经形成各自独有的学科术语和现象描述方式(即各学科自身独特的“技术语言”)。传统意义上的跨学科研究之所以往往难成正果，其中一个重要原因就在于研究人员之间讲的是不同的“语言”。所以，跨越学科之间的鸿沟，要求我们必须培养并拥有这样一群临床研究者:他们通晓各自学科的临床实践技能，并拥有丰富的临床经验，因而可敏锐的发现问题之所在。同时，他们也熟悉相关基础研究的手段和语言。因此，他们可以成为纯粹的临床医生和基础研究人员之间的桥梁。从而，他们将能够领导多学科团队将临床问题顺畅的转化成为基础科学问题，并同样流畅的将基础研究获得的成果转化为临床技术。

由是观之，现行的医学教育模式和临床医疗、科研组织模式势必需要进行相应调整。一种可能的模式，是在具备一定条件的大型科研型医院中，建立系统生物医学研究所或研究中心。这类机构的组织，将不再是单纯的临床诊疗单位，而是将科研实验室和医院结合在一个单位中，如在创伤外科病房内设置创伤生物医学实验室［11］。

传统临床科研格局下的创伤休克救治研究，面临仅靠自身难以突破的障碍。但随着近年来大数据挖掘、计算机科学以及系统生物医学技术的快速发展，提高创伤休克救治水平的多学科研究方向已经确立，整个创伤科学研究的未来必然是向融合多学科技术工具和平台的道路前进。

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