刘 蔷，崔建兰，吴雁斌，刘典泉

(中北大学化工与环境学院，山西太原 030051)

苄氧胺盐酸盐(1·HCl)是一种用途广泛但价格昂贵的药物中间体，主要用于有机大分子羧酸转化成羟肟酸的反应［1］，可避免羧酸在反应中的复杂性。

已报道的合成1·HCl的方法主要有直接缩合法和间接缩合法［2～4］。直接缩合法是对苄醇的亲电氨化，该法收率极低，不适用于工业化生产。间接缩合法，即保护氮原子并在氧上进行苄基化反应。目前该法可用于工业化生产，但合成的1·HCl纯度达不到要求，而且存在原料浪费和安全隐患等问题。因此寻找廉价的原料和更佳的工艺条件成为合成1·HCl的关键。

聚乙烯醇醇解液是生产聚乙烯醇产生的废液经共沸精馏后所得的混合溶液，工业上多将这种副产的醋酸甲酯混合物进行水解制醋酸和甲醇并加以回收套用［5，6］。这种回收方法工艺路线长、能耗巨大，特别是随着羰基化生产醋酸甲酯的工业化，使其成本大大降低，对醋酸甲酯仍采用水解的方法就显得很不经济［7］。如果将聚乙烯醇醇解液直接用作原料投入生产，将产生很大的经济效益。

本文首次采用聚乙烯醇醇解液(Ⅰ)，盐酸羟胺(2)和氯化苄(4)为原料，经酰胺化、醚化和水解反应合成了1·HCl(Scheme 1)，纯度99.3%，总收率90.2%，其结构经IR确证。分别采用L9(33)和L9(43)正交实验对酰胺化反应和醚化反应条件进行优化。同时回收了甲醇。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X-4型显微熔点仪(温度未校正);UV 757 CRT型紫外可见分光光度计;IR-8400S型傅立叶红外光谱仪(KBr压片);LC98-I型高效液相色谱仪。

Ⅰ(乙酸甲酯含量71%，甲醇含量28%)，山西三维厂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)乙酰氧肟酸(3)的合成

在四口瓶中依次加入2 4.89 g(70 mmol)，蒸馏水1 mL，15 mol·L-1NaOH 溶液 4.67 mL(70 mmol)及Ⅰ.9.8 mL［2.03 mol(以Ⅰ的质量除以乙酸甲酯和甲醇的平均分子量)，下同］，搅拌下于30℃反应1 h。加入15 mol·L-1NaOH溶液4.67 mL(70 mmol)，于40℃反应3 h。冷却至室温，滴加 20%HCl至 pH 5，减压蒸馏［8，9］，残余物用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂得白色固体3 5.01 g，收率95.3%，纯度98.1%［检测条件:C-18反相柱(250 mm×4.6 mm)，柱温25℃，检测波长λ=209 nm，流动相:A=V(甲醇)∶V(25 mmol·L-1磷酸二氢钾溶液)=1 ∶1，流速 1.0 M·min-1］，m.p.85.7 ℃ ～ 90.4 ℃;IR ν:3 205，3 160，2 805，1 647，1 456，1 082，990，753 cm-1。

同时，将减压蒸馏所得的液体进行分馏，从混合液中分离出甲醇溶液。

(2)苄氧胺乙酰羟胺(5)的合成

在四口瓶中依次加入3 5.25 g(70 mmol)，12 mol·L-1KOH 溶液 5.84 mL(70 mmol)，搅拌下于40℃反应1 h;于50℃反应1 h。减压蒸馏至干，加入 DMF 30 mL，搅拌下滴加4 8.46 mL(73.5 mmol)，滴毕，于 90 ℃反应 5 h。抽滤，滤饼干燥得盐4.8 g，采用盐实际重量除以盐理论生成量的方法计算5的收率为92%;滤液(L)用于下步反应

(3)1·HCl的合成

在L中加入浓盐酸70 mL，搅拌下于60℃回流反应3 h。冷却至室温，过滤，得滤饼S1。滤液减压蒸馏，冷却析晶，过滤，得滤饼S2。合并S1和S2，依次用少量无水乙醇和乙酸乙酯洗涤，干燥得固体S310.75 g，收率 96.5%。将 S3加入 10%NaOH 溶液20 mL 中［10，11］(pH 9 ～10)，用干燥氯仿萃取;合并萃取液，通入干燥氯化氢气体得白色沉淀，过滤，滤饼干燥得白色固体1·HCl 10.04 g，收率 90.2%，纯度 99.3%(检测条件［12］:检测波长 λ =211 nm，流动相:A=1.5 ∶1.0，其余测试条件同上)，m.p.228 ℃ ～ 231 ℃;IR ν:3 405，3 004，2 794，2 658，1 983，1 600，1 509，1 446，1 400，1 172，1 008，744，680 cm-1。

2 结果与讨论

2.1 合成3的反应条件优化

采用三因素{反应温度(A)，反应时间(B)和原料比(C)［n(2)∶n(Ⅰ)∶n(NaOH)］}三水平进行L9(33)正交实验，考察诸因素对反应的影响，结果见表1。

表1 合成3的正交试验设计与结果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 3

由表1可知，各因素对反应收率影响顺序是:反应温度＞反应时间＞物料配比，最佳反应条件为A2B2C2，即反应温度40℃，物料配比为1.00∶2.03 ∶2.00，反应时间3 h。在此条件下进行了三次重复性实验，收率分别为 93.2%，95.6%和97.1%，平均收率95.3%。

表2 合成5的正交试验设计与结果*Table 2 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 5

2.2 合成5的反应条件优化

采用四因素{反应温度(A)，反应时间(B)，原料比(C)［n(3)∶n(4)］，溶剂DMF用量(D)}三水平进行L9(43)正交实验，考察诸因素对反应的影响，结果见表2。由表2可知，各因素对收率影响的顺序是:反应时间＞反应温度＞物料配比＞溶剂用量，最佳反应条件是A2B2C2D3，即反应温度90℃，反应时间5 h，反应物配比1.00∶1.05，溶剂用量30 mL。在此条件下进行了三次重复性实验，收率分别为 92.2%，94.2%和89.6%，平均收率 92.0%。

在最佳反应条件下［反应温度90℃，反应时间5 h，n(4)∶n(5)=1.00 ∶1.05，溶剂用量 30 mL］下，考察溶剂对反应的影响［13，15］，结果见表 3。从表3可见，氯仿对反应影响不大。因为该反应既为亲核取代反应，又为非均相反应，应选择极性非质子溶剂促进反应的进行，而氯仿为非极性溶剂，不能有力促进反应的进行。由表3还可知，以DMF为溶剂时收率最佳(94.2%)。虽然DMSO也为良好的溶剂，但是为弱氧化剂，会氧化产品，导致收率降低。THF的极性与DMF相比较小，在一定反应时间和温度下，促进反应生成5的收率较低。因此，选用DMF为溶剂，既不存在产品氧化的问题，又能在较短时间内促进反应完全进行。

表3 溶剂对反应的影响*Table 3 Effect of solvents on the reaction

在最佳反应条件下［反应温度90℃，反应时间5 h，溶剂DMF用量30 mL］下，考察原料比［n(4)∶n(5)］对反应的影响［13，15］，结果见图 1。从图1可以看出，随着4用量的增加，收率也有所提高，当原料比为1.00 ∶1.05 时，收率最高(93%);进一步增加用量，收率不再变化。可能是乙酰氧肟酸钾已完全反应的原因，再增加4的用量反而造成了原料的浪费。最佳的原料比为1.00∶1.05。

图1 原料比对反应的影响*Figure 1 Effect of materials mole ratio on the reaction*反应温度90℃，反应时间5 h，DMF 30 mL，其余反应条件同1.2(2)

2.3 甲醇的回收

将1.2(1)中减压蒸馏所得的液体进行分馏，收集不同馏分的液体，从混合液中分离出甲醇溶液 5.5 mL，回收率 93%。

3 结论

(1)以盐酸羟胺、PVA醇解液和氯化苄为原料，优选出非质子极性溶剂DMF为最佳溶剂，通过正交实验得出最佳工艺条件。最佳酰胺化反应条件为:盐酸羟胺70 mmol，n(盐酸羟胺)∶n(PVA醇解液)∶n(氢氧化钠)=1.00 ∶2.03 ∶2.00，反应温度40℃，反应时间3 h，收率95.3%。最佳醚化反应条件为:乙酰氧肟酸70 mmol，n(乙酰氧肟酸):n(氯化苄)=1.00 ∶1.05，反应温度90 ℃，反应时间为5 h，DMF 30 mL，收率92.0%。最佳水解反应条件为:反应温度60℃，反应时间3 h。合成工艺中三步反应可连续进行，总收率90.2%，纯度99.3%。同时，工艺进行了甲醇回收实验，甲醇回收率93.0%。

(2)首次以PVA醇解液为原料合成苄氧胺盐酸盐，同时回收了甲醇，一方面解决工厂中PVA醇解液的去向问题，节省了处理醇解废液的工艺能耗和资金;另一方面解决合成苄氧胺盐酸盐的原料问题，为价格昂贵的苄氧胺盐酸盐找到廉价的原料，变废为宝，一举多得，在工业领域中有非常乐观的应用前景。

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