柯 钧，邵华武

(1.中国科学院成都生物研究所天然产物研究中心，四川成都 610041;2.中国科学院大学，北京 100049)

D-半乳糖基寡糖及其缀合物在生物界广泛存在［1］。D-吡喃型半乳糖的6-位为活性较高的伯羟基，而4-位的仲羟基与其同位于糖环一侧，故在D-吡喃型半乳糖衍生物的合成中，通常用异丙亚基将 3-位，4-位［2］和苄亚基将 4-位，6-位同时保护［3］，在不同反应体系下可选择性脱保护，从而控制反应的区域选择性。而4，6-脱水糖也可以同时实现4-位，6-位羟基保护，而四元环开环后还可以作为糖基受体参与糖苷化反应，但到目前为止这类化合物的研究报道较少。Goren等［4］报道了 2，3-二-O-苄基-6-对甲苯磺酰基-α-D-半乳糖在MeONa/MeOH体系中生成 4，6-脱水糖，收率66%;Magnusson 等［5］在 HMPT/CCl4，LiEt3BH/THF条件下制得4，6-脱水半乳糖，收率55%。

本文以甲基-2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃型半乳糖苷(1)为原料，通过对1-位，2-位进行结构修饰，6-位选择性脱除苄基，再引入保护基Ms(或Ts)制得 3，4-二-O-苄基-6-磺酰基(或对甲苯基磺酰基)-α-D-吡喃型半乳糖衍生物(2a～2f);2在碱性条件下发生分子内亲核取代反应合成了一列新型的4，6-脱水-α-D-吡喃型半乳糖衍生物(3c～3f，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR 和ESI-HR-MS表征。并对反应条件进行了优化。合成3的最佳反应条件为，以乙酸钾/二甲亚砜为催化体系，于80℃反应24 h。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Avance Brucker-600 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);BioTOF Q型质谱仪;Perkin Elmer M341型自动旋光仪。

2a ～2e和2g 按文献［7，8］方法合成;硅胶，200目～400目，青岛海洋化工厂;其余所有试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)2f的合成［6］

将 2g［7，8］462 mg(0.90 mmol)溶于混合溶剂［V(AcOH)∶V(Ac2O)=1 ∶2，9 mL］中，搅拌下于0 ℃迅速加入无水 ZnCl21.23 g(9.0 mmol)，滴毕，缓慢升至室温反应6 h。用混合溶剂A［V(乙酸乙酯)∶V(水)=1 ∶1，40 mL］萃取，合并有机层，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，浓缩后用MeOH(8 mL)溶解，加入K2CO3124 mg，于室温反应2 h。用混合溶剂A萃取，合并有机层，用经和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后用CH2Cl28 mL溶解。降温至0℃，依次滴加 Et3N 0.25 mL(1.80 mmol)，MsCl 0.11 mL(1.35 mmol)，滴毕，于室温反应6 h。用混合溶剂B［V(CH2Cl2)∶V(水)=1 ∶1，40 mL］萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:C=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1］纯化得黄色浆状物2f 320 mg(3 步收率 71%)，［α］20D+25.0°(c0.18);1H NMR δ:7.37 ～ 7.28(m，10H)，5.80(m，1H)，5.12(dd，J=17.2 Hz，1.5 Hz，1H)，5.06(d，J=10.2 Hz，1H)，4.97(dd，J=12.1 Hz，9.2 Hz，1H)，4.74(d，J=12.0 Hz，1H)，4.65(d，J=12.1 Hz，1H)，4.61(d，J=11.8 Hz，1H)，4.57(d，J=11.8 Hz，1H)，4.43(dd，J=12.3 Hz，2.1 Hz，1H)，4.26 ～ 4.22(m，1H)，4.13(t，J=2.4 Hz，2H)，4.07(t，J=6.3 Hz，1H)，4.01(dd，J=5.7 Hz，2.8 Hz，1H)，3.98 ～3.96(m，1H)，3.63(d，J=4.4 Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.39(dd，J=14.6 Hz，7.2 Hz，1H)，2.36(t，J=2.2 Hz，1H)，2.32(dd，J=13.7 Hz，6.7 Hz，1H);13C NMR δ:137.8，134.6，128.5，128.0，127.9，127.8，117.4，79.5，76.0，75.0，73.4，73.3，73.2，72.2，68.3，67.2，58.2，38.0，34.0;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C27H32O7SNa{［M+Na］+}523.176 1，found 523.176 9。

(2)3的合成通法

将 2［6，7］1.50 mmol溶于 DMSO(2 mL)中，搅拌下加入AcOK 130 mg(4.07 mmol)，于80℃反应至终点(TLC监测)。用混合溶剂A萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经快速硅胶柱层析(梯度洗脱剂:C=10∶1～6∶1)纯化得黄色浆状物3a，3c～3f。

3c:2c→3c，收率 83%;2e→3c(3e)，收率78%，［α］20D+22.8°(c0.14);1H NMR δ:7.38 ～7.25(m，10H)，5.75(m，1H)，5.11(dd，J=17.2 Hz，1.2 Hz，1H)，5.06(d，J=10.1 Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，4.42(d，J=5.3 Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.28(s，1H)，4.12(d，J=10.0 Hz，1H)，4.03(dd，J=10.0 Hz，2.9 Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.56(dd，J=5.3 Hz，2.8 Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.33 ～ 2.27(m，1H);13C NMR δ:138.0，134.67，128.5，128.4，127.9，127.8，127.7，117.2，78.4，78.2，77.5，72.8，71.8，71.1，69.4，34.5;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C23H26O4Na{［M+Na］+}389.172 3，found 389.171 4。

2 结果与讨论

以2c合成3c为模板，考察催化剂，溶剂，反应温度和反应时间对其收率的影响，结果见表1。从表1可见，碱性条件下该反应均能发生;在低极性非质子溶剂(CH2Cl2，THF)中该反应则未能发生(Entry 11，Entry 12)，而在丙酮，MeCN 和MeOH中反应时间较长(Entry 13～Entry 15);同时反应需要的温度较高，在温度达到80℃时才能发生反应生成4，6-脱水糖，继续升高温度则对反应产率影响不大。

根据反应所得产物，我们推测其机理可能为4-O上的孤对电子进攻6-C，同时磺酰氧基在碱性条件下离去，然后4-苄基离去环化形成4，6-脱水糖。另外，1-C苷类底物反应产率较高;2a反应生成3a，可能是由于1-位的羟基构型转化后进攻6-C，新形成的五元环张力小于四元环［9］;而1-位被乙酰基保护的2b在该条件下未能发生反应，则可能因为1-位羟基被吸电子基保护后导致分子内亲核性大大降低。

由此可见，合成3c的最佳反应条件为:以DMSO(2.0 mL)为溶剂，AcOK(1.0 eq)为碱，于温度80℃反应24 h，收率83%。

Goren［4］和 Magnusson 课题组［5］曾报道过 4，6脱水半乳糖合成方法，但存在收率低或操作复杂等缺点。而本文在AcOK/DMSO体系下实现了高收率地合成 4，6-脱水-α-D-吡喃型半乳糖，简便易行。由于在4，6-脱水糖中含有较大张力的四元环，在适当条件下可以开环，这也为半乳糖的4-位，6-位选择性糖苷化反应提供了一种新策略。

表1 反应条件对合成3c的影响*Table 1 Effect of reaction conditions on synthesizing 3c

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