胡 靥 房静远 萧树东

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所(200001)

胃癌严重危害人类健康，给家庭乃至整个社会造成巨大负担。据国际癌症研究机构最新数据显示，全球每年胃癌新发病例为989 000例，占所有癌症新发病例的7.8%，仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌。每年胃癌死亡病例为738 000例，占癌症相关死亡的9.7%，仅次于肺癌［1］。20世纪70年代胃癌的发病率曾高居各肿瘤之首，近年来胃癌的发病率呈下降趋势［2～5］。50%以上的胃癌发生在东亚国家，尤其是在日本、韩国和中国［1］。在日本，胃癌的标化发病率男性为62.1/10万，女性为26.1/10万。在韩国，胃癌的标化发病率男性为41.4/10万，女性为19.2/10万［6］。中国郊区胃癌发病率高于城市，甘肃、河南、河北、山西和陕西的中南部是胃癌的高发地区。上海也是胃癌高发地区，1993年胃癌的标化发病率男性为38.5/10万，女性为19.4/10万;21世纪以来，上海市胃癌的标化发病率有所下降，2008年降至男性23.3/10 万，女性12.8/10 万［7，8］。随着人民生活水平的不断改善以及科学的发展，21世纪胃癌的发病率能否进一步降低呢?针对这一关键问题，本文分析如下。

一、胃癌的分类和病因

目前，最常见的胃癌类型为腺癌，胃腺癌又分为肠型胃癌和弥漫型胃癌，其中肠型胃癌占60%以上［9］。根据经典的 Correa 假说［10］，肠型胃癌的发展模式为:正常胃黏膜-慢性非萎缩性胃炎-多灶性萎缩性胃炎(MAG)不伴肠化生-完全性(小肠)肠化生-不完全性(大肠)肠化生-轻度异型增生-重度异型增生-侵袭性腺癌。幽门螺杆菌(Hp)感染可引起胃黏膜层不同程度的单核细胞和中性粒细胞浸润［10，11］。长期炎症反应使正常腺体组织减少导致MAG，因此Hp感染是启动肠型胃癌发展模式的扳机［12，13］。

胃癌是Hp感染、遗传因素和环境因素(饮食)综合作用的结果［14］。Hp感染引发的胃黏膜炎症是慢性炎症发展至恶性肿瘤的经典模型。研究［15～18］表明，宿主炎症相关基因的多态性与胃癌的易感性密切相关。炎症因子白细胞介素(IL)-1、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子(TNF)-α等与调控胃酸分泌、上皮细胞更新、细胞毒性反应和介导炎症反应有关［18］。基因启动子区域的核酸多态性直接影响到相关基因的表达。转基因小鼠模型中，IL-1β的表达上升可通过 IL-1β、IL-1R1、核因子(NF)-κB 途径导致胃黏膜异型增生甚至胃癌［17］。高盐饮食和食用腌制品是胃癌发生的危险因素，在日本、韩国和中国尤其明显［19，20］。伴 Hp感染时，食用红肉以及加工的肉制品更易导致胃癌发生［21］。新鲜水果和蔬菜的摄入有利于预防胃癌某些亚型，在吸烟人群中这种预防作用更加明显，如柑橘类水果可预防贲门腺癌［20，22，23］。随着社会经济生活水平的提高，人民生活方式日益改善，冰箱广泛普及和日常新鲜食物摄入量增多，是导致胃癌发病率下降的一大主要因素［24］。

二、Hp感染与胃癌发生的机制

Hp感染是人类最常见的慢性细菌性感染之一。发展中国家Hp感染率(60%～80%)高于发达国家(20%～40%)［25］。约3%Hp感染者发生胃癌，如Hp感染者同时存在胃黏膜萎缩或肠化生，则胃癌的发生率增高［13，26］。胃癌的发生还与Hp的菌株毒力密切相关。cagA是Hp重要的毒力因子，CagA(+)菌株患者胃癌发生率高。CagA是一种分子质量为120～140 kDa(1 Da=0.9921 u)的免疫原性蛋白，其3’端重复序列的长度不同，即谷氨酸-脯氨酸-异亮氨酸-丙氨酸(EPIYA)模体的重复次数不同(EPIYA-A、EPIYA-B，EPIYA-C 或 EPIYA-D)。研究表明，CagA可分为两型:东亚型和西方型。东亚型CagA多为EPIYA-D，EPIYA-D与SHP2的亲和力高于西方型EPIYA-C，更易引起上皮细胞形态改变，且东亚型CagA较西方型CagA更能促使内皮细胞释放IL-8。因此，东亚型CagA较西方型CagA毒性更强，与东亚国家胃癌的发病率高于西方国家有关［14，27，28］。Hp 根除后可减缓胃黏膜萎缩和肠化生的进展，还有望降低胃癌的发生率［29，30］。Uemura 等［31］进行了一项前瞻性非随机内镜研究，随访3年发现Hp阳性早期胃癌患者残胃癌的发生率更高。进一步开展的多中心前瞻性随机内镜研究［32］的结果也证实了这一结论。因此，对胃大部切除术者，推荐Hp根除治疗。中国福建省进行的一项大规模随机对照试验［33］结果显示，经过7年半的随访，Hp根除组和安慰剂组胃癌的发生率无显著差异。进一步研究发现，Hp根除前无萎缩、肠化生或异型增生，则根除后胃癌发生率下降，如Hp根除前已存在癌前病变，则胃癌发生率并不下降［33，34］。

三、非洲之谜

然而，在非洲地区Hp感染率很高，胃癌发病率却很低，人们称之为“非洲之谜”［14］。非洲地区虽然Hp感染率高，其慢性萎缩性胃炎的发病率却很低［35］。研究［36～39］报道，Hp 感染者如同时合并肠道寄生虫感染，可引起Th1型免疫反应降低而Th2型免疫反应增强，胃黏膜萎缩和肠化生的发生概率降低，可能与非洲地区胃癌发病率低有关。也有研究［38］表明，非洲株Hp缺乏cag致病岛，因此胃癌发生率低。科学家一直没有停止对“非洲之谜”的探索，然而问题还需进一步研究。

四、早期胃癌的诊治是提高5年存活率的关键

早期胃癌指癌症局限于黏膜或黏膜下层，而不论有无淋巴结转移，其5年生存率达90%以上，预后远好于进展期胃癌［39］。目前早期胃癌的筛查方法主要有高危人群普查(通过检测人群血清胃蛋白酶原水平、内镜和钡餐检查)和机会筛查(对有临床症状或伴癌前病变的患者内镜检查以及随访)。中国上海不同等级的10个医疗机构的早期胃癌门诊筛选结果［40］显示，胃癌的检出率为2.01%，其中早期胃癌占9.61%。2008～2010年采用血清胃蛋白酶原检测和调查问卷相结合的初筛手段，在中国胃癌高发地区山东省临朐县对筛选的高危险人群进行胃镜检查和组织活检，胃镜检查共3176例，胃癌的检出率为0.72%，其中早期胃癌占82.61%［41］。如何提高早期胃癌的检出率，是当前的一大难题。胃黏膜萎缩和肠化生时胃癌发生率增加，因此对存在这些癌前病变的患者进行密切随访有望提高早期胃癌的诊断率。日本广泛普及早期胃癌的人群普查，早期胃癌的诊出率占胃癌总数的40%～60%，远高于西方国家［42］。相对于开腹手术治疗进展期胃癌，内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)以及内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)可达到根治早期胃癌的目的，且创伤小、恢复快，在保证治愈率的前提下，改善了患者术后的生存质量［39］。然而，EMR和ESD治疗早期胃癌仍存在一些并发症，如出血、穿孔和癌症复发等。出血和穿孔通过及时的补救措施往往可获良好的效果，而癌症复发则成为影响患者生存的重要因素［43，44］。

五、新世纪能进一步降低胃癌发病率吗?

近年来，全球胃癌的发病率和死亡率呈下降趋势。然而随着人口数目的增高以及老龄化进程的加快，胃癌带来的危害仍不容忽视。东亚国家作为世界胃癌高发地区，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，冰箱的普及，新鲜果蔬摄入量增多，饮食的清淡化等，各种环境致癌因素得以改善。在胃癌高发区，普检和治疗Hp感染是预防胃癌的重要举措。另一方面，基因多态性对胃癌的发生有重要作用，人们对基因多态性与胃癌关系的研究不断深入，对降低胃癌的发病率有积极的作用。再者，提高胃癌高发地区早期胃癌的检出率，进一步规范门诊胃镜检查标准以及门诊随访间隔时间是人类战胜胃癌的另一有效手段。我们期待在新世纪，胃癌的发病率定会进一步降低。

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