梁廷 侯杰

（吉林紫鑫药业股份有限公司，吉林通化135300）

米格列奈钙缓释片制备工艺与体外释放度研究

梁廷 侯杰

（吉林紫鑫药业股份有限公司，吉林通化135300）

目的：确定米格列奈钙缓释片最佳制备工艺并对其体外释放度进行考察。方法：采用单因素考察、正交试验设计，确定米格列奈钙缓释片最佳制备工艺，并照《中国药典》2010年版（二部）释放度测定法测定其体外释放度。结果：米格列奈钙缓释片处方：米格列奈钙5.0 g，羟丙基甲基纤维素（HPMC，K15M）30.0 g，乳糖80.0 g，3%聚维酮（PVP）水溶液适量，硬脂酸镁2.0 g；最佳制备工艺：将上述原辅料过120目筛，充分干燥，按处方量称量、混匀，用3%PVP水溶液作为黏合剂制成软材，40目筛制粒，50℃干燥；40目筛整粒，加润滑剂混匀，测含量；用φ7.0 mm圆形浅弧冲压片（8 kg/cm2），每片重120 mg；米格列奈钙缓释片体外释放度符合良好的Higuchi方程（r=0.998 3）。结论：本研究制备的米格列奈钙缓释片具有良好的缓释效果。

米格列奈钙缓释片；制备工艺；体外释放度

米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物，化学名：双[2-（S）-苄基-4-氧代-4-（顺-全氢化异吲哚-2-基）丁酸]单钙盐二水合物。该化合物由日本Kissei药品工业株式会社研制，2004年首次在日本上市[1]。文献[2-3]报道米格列奈钙对于治疗 2型糖尿病有显著疗效。赵秀丽等[4]曾对米格列奈钙片在健康人体内的药物代谢动力学进行了报道。糖尿病需要长期服药，而长期服药不仅给生活带来麻烦，还可能造成病人漏服，影响疗效。因此，研制开发降糖类药物缓释片，可以使药物作用持久，减少服药次数，提高病人用药顺应性，还能使血药浓度平稳，有利于降低药物的毒副作用，提高用药安全性。

本研究参考多篇关于降糖类药物开发进程的文献[5-8]，旨在确定米格列奈钙缓释片最佳制备工艺，同时对制备的米格列奈钙缓释片的体外释放度进行考察。

1 仪器与材料

1.1 仪器

1260型高效液相色谱仪 （安捷伦），ZRS-4智能溶出仪（天津大学无线电厂），78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂），ZP7冲旋转式压片机（上海天凡药机制造厂），WK-60型摇摆式颗粒机 （上海超亿制药机械设备有限公司），CH-20型槽型混合机（上海超亿制药机械设备有限公司）。

1.2 材料

米格列奈钙（北京嘉瑞时代科技有限公司，纯度99.58%），羟丙基甲基纤维素（HPMC）（药用辅料，辽宁奥达制药有限公司），淀粉（药用辅料，辽宁东源药业有限公司），微粉硅胶（药用辅料，郑州贺鑫生物科技有限公司），乳糖（药用辅料，镇江市康富生物工程有限公司），聚维酮（PVP）K30（药用辅料，上海维酮材料科技有限公司），硬脂酸镁（药用辅料，辽宁奥达制药有限公司），乙醇（药用辅料）。

2 方法与结果

2.1 处方筛选与工艺确定

2.1.1 压片压力的筛选 以淀粉为填充剂，HPMC为骨架材料，3%PVP水溶液为黏合剂制软材，过40目筛网制粒，分别在5、8、10 kg/cm2的压片压力下压制不同硬度的米格列奈钙缓释片，测定其释放度，见图1。可知8 kg/cm2压片压力为最佳。

图1 不同压片压力对米格列奈缓释片释放度的影响

2.1.2 填充剂的筛选 分别以淀粉、乳糖、微粉硅胶为填充剂，HPMC为骨架材料，3%PVP水溶液为黏合剂制软材，过40目筛网制粒和相同压力（8 kg/cm2）下压片，测定并比较米格列奈钙缓释片的释放度，见图2。

图2 不同填充剂对米格列奈缓释片释放度的影响

2.1.3 骨架材料的筛选 以3种黏度规格的HPMC（K4M，K15M，K100M）为骨架材料，以淀粉为填充剂，以3%PVP水溶液为黏合剂制软材，过 40目筛网制粒和相同压力（8 kg/cm2）下压片，测定并比较米格列奈钙缓释片的释药速度，见图3。

图3 不同骨架材料对米格列奈缓释片释放度的影响

2.1.4 黏合剂的筛选 以淀粉为填充剂，HPMC为骨架材料，分别以3%PVP水溶液，3%PVP醇溶液，70%乙醇溶液作黏合剂制软材，过40目筛网制粒和相同压力下压片（8 kg/cm2），测定米格列奈钙缓释片的释放度，见图4。

图4 不同黏合剂对释放度的影响

2.2 处方筛选

在预实验和总结大量文献资料的基础上，确定影响米格列奈钙缓释片的主要因素为HPMC种类（A）、填充剂种类（B）、黏合剂种类（C）、压片压力（D），每个因素3个水平。因此，选用四因素三水平正交设计 L9（34）制备缓释片，测定各处方的体外释放度，以累积释放百分率（Q）对时间的平方根回归处理，求其线性相关系数（r）。正交实验因素水平表见表1，正交设计安排与结果表见表2。

表1 正交实验因素水平

表2 正交设计安排与结果

结果分析：以Q和r作为评价指标，并考虑到崩解时间和片面光洁度，确定最优处方为A2B3C1D2，即HPMC：K15M，填充剂：乳糖，黏合剂：3%PVP水溶液，压片压力：8 kg/cm2。

2.3 制备工艺的确定

2.3.1 处方 米格列奈钙5.0 g，HPMC（K15M）30.0 g，乳糖80.0 g，3%PVP水溶液适量，硬脂酸镁2.0 g，共制成1 000片。

2.3.2 工艺 将原辅料过120目筛，充分干燥。按处方量称量、混匀，用3%PVP水溶液作为黏合剂制软材，40目筛制粒，50℃干燥；40目筛整粒，加润滑剂混匀，测含量；用 φ7.0 mm圆形浅弧冲压片，压片压力8 kg/cm2，每片重120 mg。

2.4 米格列奈钙含量测定

[8-10]，采用反相高效液相色谱法（RP-HPLC）测定释放液中米格列奈钙的含量，最终优选色谱条件为：色谱柱 Eclipse XDB-C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相：乙腈-水-正戊醇（43∶56∶1）（用磷酸调pH为2.15）；流速：1.2 mL/min；检测波长210 nm；柱温：30℃；进样量：20 μL。精密量取不同时间的释放液1.0 mL，用0.22 μm的微孔滤膜过滤后注入高效液相色谱仪，测定其含量。

2.5 释放度测定

取米格列奈钙缓释片，照《中国药典》2010年版（二部）释放度测定法（附录X D第一法），采用溶出度测定法（附录X C第三法）的装置，以盐酸水溶液（9→1 000）为释放介质，在温度（37±0.5）℃，转速 100 r/min的条件下依法操作[10]。经 1、2、4、6、8、10、12 h时，分别取溶液5 mL，滤过，并及时补充相同温度、相同体积的释放介质，照含量测定项下的色谱条件，分别精密吸取续滤液20 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取米格列奈钙对照品约5 mg，精密称定，置100 mL量瓶中，加甲醇5 mL使溶解，用流动相定容制成每1 mL中约含50 μg的溶液，同法测定，分别计算出每片在不同时间的释放量。

2.6 米格列奈钙缓释片释放度及与普通片的比较

为了验证米格列奈钙缓释片释放度的重现性，测定了3批缓释片样品，结果见表3。与米格列奈钙普通片进行释放度比较，对比结果见图5，表明米格列奈钙缓释片的释放度重现性良好，与普通片相比具有良好的缓释效果。

表3 3批米格列奈钙缓释片样品的释放度 （%）

图5 米格列奈钙缓释片与普通片释放度对比

2.7 米格列奈钙缓释片释药动力学模型的建立

将上述3批样品的Q均值（表3）进行数学拟合，结果见表4，表明米格列奈钙缓释片符合良好的Higuchi方程。

表4 米格列奈钙缓释片试药动力学方程

3 结论

采用单因素考察，正交试验设计，最终确定米格列奈钙缓释片处方为米格列奈钙5.0 g，HPMC（K15M）30.0 g，乳糖80.0 g，3%PVP水溶液适量，硬脂酸镁2.0 g。共制成1 000片。体外释放度结果表明，其符合良好的Higuchi方程（r=0.998 3），与普通片相比具有明显的缓释效果。实验还发现，骨架材料HPMC对缓释效果有显著影响，黏度过高不利于缓释效果；用乳糖作填充剂，不仅缓释效果好，而且片面光滑；3%PVP宜用水进行溶解；压片压力以8 kg/cm2为最佳。米格列奈钙缓释片的研制，国内外未见报道，其体内生物利用度问题，有待进一步研究。

参考文献：

[1] 刘文涛，郑德强，陈兆光，等.米格列奈钙的合成工艺改进[J].食品与药品，2009，11（11）：21-23.

[2] 李娜.米格列奈钙对初诊2型糖尿病患者血浆FGF-21水平的影响[D].重庆：重庆医科大学，2011.

[3] 高凤英，赵铁耘，李芳，等.国产米格列奈钙片治疗2型糖尿病的多中心临床研究[J].四川大学学报（医学版），2011，42（4）：580-582.

[4] 赵秀丽，王淑民，武峰，等.米格列奈钙片在健康人体内的药代动力学[J].中国临床药理学杂志，2010，26（9）：653-655.

[5] 张文.治疗糖尿病药物的发展历史[J].中国执业药师，2008，5（2）：33-34.

[6] 赵炳康.糖尿病的药物治疗进展[J].中国执业药师，2010，7（11）：13-17.

[7] 卜一珊，高仲阳.治疗2型糖尿病药物的合理应用[J].中国执业药师，2009，6（1）：5-7.

[8] 穆曼娜，许鲁宁.口服抗糖尿病药物研发新进展[J].医学综述，2011，17（10）：1537-1539.

[9] 张士权.米格列奈钙原料药质量研究[D].长春：吉林大学，2007.

[10] 李丹.米格列奈胶囊的含量及溶出度的HPLC分析方法[J].海峡药学，2009，21（1）：54-56.

Studies on the Preparation Technology and in vitro Release Rate of Mitiglinide Calcium Hydrate Sustained-release Tablets

Liang Ting，Hou Jie（Jilin Zixin Pharmaceutical Co.Ltd.，Jilin Tonghua 135300，China）

Objective：To determine the optimum preparation technology of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets and investigate the release rate in vitro.Methods：Using the single factor investigation and orthogonal test design to determine the optimum preparation technology of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets，and determine the release rate in vitro according to the Chinese Pharmacopoeia of 2010 edition.（volumeⅡ）.Results：The formulation of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets included mitiglinide calcium（5.0 g），HPMC（K15M，30.0 g），lactose（80.0 g），3%PVP water solution （appropriate amount）and magnesium stearate （2.0 g）.The optimum preparation technology was as follows:puting the above-mentioned raw materials through 120 mesh sieve，fully drying，weighing according to the formulation and mixing，making a soft material as a binder using 3%PVP water solution，granulating with 40 mesh sieve and drying at 50℃，processing granule with 40 mesh sieve，adding lubricant and blending，and determining the content，stamping with shallow circular arc（φ 7 mm）at a pressure 8 kg/cm2to make each piece at a weight of 120 mg.The release profile in virto of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets conformed to Higuchi equation（r=0.998 3）.Conclusion：The release rate of mitiglinide calcium hydrate sustained-release tablets prepared in this study has a good sustained release effect.

Mitiglinide Calcium Hydrate Sustained-release Tablets；Preparation Technology；Release Rate in vitro

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.01.005

2012-04-16）

梁廷，男，助理工程师。研究方向：新药开发与申报。E-mail：liangting0432@qq.com

侯杰，女，助理工程师。研究方向：新药研究与开发。通讯作者E-mail：houjie0432@qq.com