★ 王安军 王兴华

(南京中医药大学 南京 210023)

栀子豉汤及其组成中药近5年研究进展

★ 王安军1*王兴华2**

(南京中医药大学 南京 210023)

综述栀子豉汤及栀子、淡豆豉近5年的研究进展。查阅中国知网数据库( 2008-2013 年) ,对栀子豉汤及栀子、淡豆豉的临床应用和药理作用研究方面取得的新进展,进行归纳整理。栀子豉汤最早出自张仲景《伤寒论》,是治疗心烦懊憹的经典方,临床使用率颇高,现代药理研究发现其具有较好的抗抑郁、改善胰岛素抵抗及心血管保护等作用。目前对栀子、淡豆豉单味药的研究较多,而对栀子豉汤复方研究较少。建议对栀子豉汤进行深入研究,尤其是组方化学成分分析、物质基础及方中栀子、淡豆豉的配伍比例和机制,以期为栀子豉汤的临床应用和进一步开发提供依据。

栀子豉汤;栀子;淡豆豉

栀子豉汤出自《伤寒论》,由栀子、淡豆豉二药组成。栀子苦寒,有清热除烦之效；豆豉其气上浮,有宣透之功。二者为伍,清热而不寒滞,宣透而不燥烈，为清宣胸中郁热,治心烦懊憹之经典良方。主治反覆颠倒,心中懊憹,身热不去,心中结痛或烦热胸中窒,饥不能食,但头汗出,利后虚烦,热郁胸中之下利后更烦,心下濡等证。现代多用于治疗神经系统疾病,如神经官能症,自主神经功能紊乱,其次为循环、呼吸、泌尿、消化系统及妇科疾病,如心肌炎、心包炎、肺炎、食管炎、慢性胃炎、慢性肾炎、膀胱炎及功能性子宫出血等符合本证病机者[1]。现将近5年来有关本方及其组成中药栀子与淡豆豉的研究作如下综述。

1 栀子豉汤及其组成中药药理作用与机制

1.1 栀子

栀子或栀子提取物具有保肝利胆、抗菌、抗炎、解热、镇痛、降糖、降脂、抗血小板聚集、抗氧化、抗癌等作用。近年来关于栀子的药理研究有:

1.1.1 抗抑郁作用 观察栀子粗提物对慢性轻度应激模型小鼠行为学及海马神经发生的影响。发现栀子粗提取物能明显改善抑郁模型小鼠行为,并显著促进海马区神经元发生,有良好的抗抑郁作用[2]。

1.1.2 对认知功能的改善作用 观察中药栀子粗提物对Aβ25-35致痴呆小鼠模型及鹅膏蕈氨酸(IBO)致大鼠记忆获得障碍模型的影响,发现栀子粗提物能改善拟痴呆模型鼠学习记忆功能[3]。另有研究表明,栀子甙可防治血管性痴呆大鼠模型的认知功能损害,且具有剂量依赖性[4]。

1.1.3 神经细胞保护作用 辛氏等[5]从研究栀子苷对脑缺血再灌注损伤的脑保护机制中发现,栀子苷可抑制局灶性脑缺血损伤引起的大鼠海马组织缺氧诱导因子-1(HIF-1)α和HIF-1依赖性凋亡相关基因RTP801 mRNA的表达,从而减少神经元凋亡。杨氏等[6]研究了以栀子苷为主要成分的栀子总环烯醚萜苷对脑出血大鼠炎症反应及神经元凋亡的影响。结果表明,栀子总环烯醚萜苷中、高剂量组能够显著降低TNF-α和IL-1β含量的升高,抑制ICAM-1的表达,发挥对炎症反应上游信号启动的抑制作用,对脑出血后炎症反应造成的继发性脑损伤具有保护作用;栀子苷还能抑制脑出血后血肿周围神经元活化Caspase-3表达的上调,阻止神经元凋亡。

1.1.4 抗氧化作用 李氏等[7]探讨了栀子苷对氧化应激诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)凋亡的抑制作用及可能机制,结果表明，栀子苷可以抑制H2O2诱导的HUVEC细胞凋亡,其机制可能与调节线粒体应激途径和发挥抗氧化损伤功能有关。

1.1.5 胃粘膜保护作用 居氏[8]研究了栀子总苷(TGZ)对幽门结扎模型大鼠胃溃疡的影响,结果表明栀子总苷可通过抑制胃酸分泌和胃蛋白酶的活性对幽门结扎所致的大鼠胃溃疡起保护作用。另有研究表明,TGZ对小剂量阿司匹林诱发的胃粘膜损伤也有明显的保护作用[9]。

1.1.6 对骨关节炎软骨细胞的保护作用 吴氏等[10,11]研究表明,栀子可改善骨关节炎关节活动度,能减少骨关节炎模型关节液中白细胞介素-1β(IL-1β)的含量,延缓软骨退变的进程,可起到保护软骨细胞的作用。其上调软骨组织中Bcl-2蛋白的表达而下调Bax蛋白的表达,可能是抑制软骨细胞凋亡的机制之一。

1.1.7 对胰腺的保护作用 王氏等[12]研究表明,栀子可通过清除重症急性胰腺炎时胰腺亚细胞器氧自由基,对抗脂质过氧化,来保护胰腺亚细胞器结构和功能的正常。

1.1.8 其他 栀子水煎剂可能直接通过兴奋Oddi括约肌细胞膜上的胆碱能M受体,加强Oddi括约肌的自发性节律收缩活动[13]。栀子黄色素具有改善睡眠作用[14]。

1.2 淡豆豉

淡豆豉或淡豆豉提取物具有降糖、降脂、心血管保护、抗肿瘤、防治骨质疏松等作用。近年来关于淡豆豉的药理研究有：

1.2.1 抗癌作用 谭氏等[15,16]研究表明,淡豆豉提取物具有剂量依赖的抑制癌细胞增殖作用,不同剂量的淡豆豉提取物通过对乳腺癌细胞内氧应激状态的调节参与了其抗肿瘤细胞增殖作用的机制。通过对淡豆豉和黑豆提取物对乳腺癌MCF-7细胞增殖的调节作用的比较研究表明,淡豆豉提取物与黑豆相比具有较强的抑制癌细胞增殖作用。通过对比检测提取物中4种异黄酮成分的含量,推测其较强的抗癌细胞增殖作用的物质基础可能是淡豆豉中含量较高的异黄酮成分大豆苷、大豆苷元和染料木素。

1.2.2 心血管保护作用 对淡豆豉提取物抗动脉粥样硬化(AS)的作用机制研究表明,淡豆豉提取物能显著降低大鼠血清TC、TG、LDL、HDL、ET(内皮素)的异常升高,促进NO的分泌和释放,维护NO/ET含量的相对平衡,进而保护内皮细胞免受损伤,达到对早期AS的预防和治疗作用[17]。另有研究表明，淡豆豉能对早期AS大鼠血管损伤有明显的保护作用的机制可能为通过下调Caspase-3的蛋白表达,调节血管内皮细胞凋亡与增殖的平衡来实现[18],或通过调节突变型p53和Fas蛋白的表达，调节血管平滑肌细胞凋亡与增殖的平衡来实现[19]。

血管平滑肌细胞(VSMC)异常增殖是高血压、动脉粥样硬化等疾病的重要病理变化。为寻找新的抑制VSMC增殖的药物,牛氏等[20]在以往研究的基础上,研究了淡豆豉异黄酮对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导大鼠血管平滑VSMC增殖及Janus激酶2-细胞信号转导及转录活化因子3(JAK2/STAT3)信号通路的影响。结果表明,淡豆豉异黄酮抑制AngⅡ诱导的VSMC增殖作用机制可能与与下调AngⅡ1型受体(AT1R)表达,阻断JAK2/STAT3信号通路的磷酸化有关。VSMC增殖取决于增殖细胞在细胞外信号影响下细胞周期的有序进展，各种刺激信号通过对细胞周期相关基因的调控发挥促增殖或抑制增殖作用,血管平滑肌细胞的增殖周期是生长因子和细胞分裂因子所共有的最终通路[21]。进一步研究发现,淡豆豉异黄酮抑制AngⅡ诱导的VSMC增殖作用机制可能与阻止细胞由G0/G1期进入S期,进行VSMC细胞周期的调控有关[22]。

对式(15)中的T矩阵进行降维处理，将矩阵T的条件数由1021级别降低至103级别，从而降低矩阵T对测量误差的敏感性。经过降维处理得到的式(17)中的误差项可全部辨识，在MATLAB中使用矩阵M左除矩阵T″，或式(17)两侧乘以矩阵(T″)T将系数矩阵变为非奇异矩阵后求逆求解δ，由本章(1)可知，x2～x5可测量间接计算出，则x22,x24,x30,x36可求。至此，辨识出了并联调姿托架的所有结构误差。

刘氏等[23]通过观察淡豆豉对高糖高脂饲料加小剂量链脲左菌素诱导的2型糖尿病(T2DM)模型大鼠NO/NOS系统的调节作用,探讨其对大鼠大血管保护作用的机制。结果表明,淡豆豉提取物能显著降低T2DM大鼠空腹血糖(FBG)、血清胰岛素(FIN)、血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮(NO)水平,显著提高胰岛素敏感指数(ISI),显著降低诱导型一氧化氮合酶(iNOS) mRNA表达，对内皮型一氧化氮合酶(eNOS) mRNA表达则无明显影响。淡豆豉提取物可影响2型糖尿病大鼠NO/NOS系统，并可能通过此途径对2型糖尿病大鼠大血管产生保护作用。

1.2.3 其他 牛氏等[24]研究表明,淡豆豉提取物能纠正骨质疏松大鼠骨形态计量学参数的异常,改善骨的微细结构,对去卵巢大鼠骨质疏松有一定的防治作用。淡豆豉正丁醇提取物有明显的降糖作用,改善糖尿病大鼠糖耐量,并有一定的降压作用为临床防治糖尿病提供了必要的药理学依据。

1.3 栀子豉汤

栀子豉汤由栀子、淡豆豉组成,对栀子豉汤的药理研究多围绕栀子或淡豆豉的某方面功效为主开展，近年来对栀子豉汤的药理研究有：

1.3.1 抗抑郁作用部位筛选 张氏等[25]在前期分离得到栀子豉汤挥发油、总多糖、异黄酮部位和环烯醚萜苷化学部位的基础上,对栀子豉汤治疗抑郁症有效部位进行筛选，结果确定挥发油和环烯醚萜苷部位为桅子豉汤抗抑郁有效部位。

1.3.2 改善胰岛素抵抗作用 田氏等[26]研究表明栀子豉汤可不同程度降低空腹血糖、血清胰岛素、糖化血红蛋白,其改善胰岛素抵抗的作用机制可能与其上调肝脏组织中胰岛素受体(InsR) mRNA表达水平、降低肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平有关。

2 栀子豉汤临床应用

近年来关于栀子豉汤临床报道多以治疗精神类疾病为主。凡精神疾病,诸如癫证、狂证、郁证等,虽致病之由不一,临床表现多端,但究其病机,或肝郁化火,或痰火互结,终必扰心,致心窍被蒙,神明逆乱。“心者君主之官”、“精神之所舍也”。所以治疗精神疾病,必须抓住“心经郁热”、“神明被蒙”这一病理关键,清透心经郁热以治其本,方可获效[28]。治疗精神科病应注意以下要点[29]:(1)清心兼以疏肝。用栀子豉汤清透心经郁热之时,重加白芍、郁金、枳实等疏肝畅气之品。则肝气得疏,气机畅达,郁火自无生发之由;心经郁热得以宣透,则君主自明,神亦自安。(2)清热必兼涤痰。火热内郁日久,必炼津为痰,痰火胶结难分。故以栀子豉汤清宣郁热之时,须兼以化痰、涤痰之品,如胆南星、石菖蒲、天竺黄、毛橘红等,使热邪无所恋,才能顺利宣泄透达。(3)治狂莫忘通腑。精神疾病多由内火作乱引起,以狂证言,其内火炽盛更为突出。故治狂之时,常将栀子豉汤与小承气汤相伍并用,且重用大黄、枳实之辈以通腑导下,使有形痰浊从肠道外排,无形内火随大便外泄,待邪之锐气受挫,再转以清心安神、平肝和胃为治。

2.1 抑郁症

石氏等[30]通过对比栀子豉汤(44例)与盐酸氟西汀(46例)对抑郁证的临床作用,表明在改善某些症状体征方面栀子豉汤与盐酸氟西汀疗效相当,在对全身症状的综合改善上优于盐酸氟西汀,副作用比盐酸氟西汀少。岑氏[31]观察了加味栀子豉汤治疗抑郁症患者的临床疗效,观察组24例,方药:栀子皮、淡豆豉、当归、白芍、黄芩、瓜蒌皮、炙甘草等,依据病情随症加减。水煎服,每次200mL，每日3次；对照组24例,予五味安神颗粒,每次9g,每日2次。总有效率治疗组(92%)大于对照组(79.2%)(P<0.05)。

2.2 焦虑症

孙氏等[32]报道了以加味栀子豉汤治疗焦虑症50例,痊愈5例,显效26例,有效17例,无效2例,总有效率为96%。方药：栀子、淡豆豉、柴胡、枳壳、陈皮、半夏、茯苓、甘草等。依据病情随症加减。

2.3 失眠

毛氏等[33]观察栀子豉汤合甘麦大枣汤加减治疗更年期失眠症60例,治疗组30例,予栀子豉汤合甘麦大枣汤内服。对照组30例,予安定片5mg/次,每晚睡前30min口服;谷维素20mg、维生素B120mg，3次/d。结果:治疗组显效16例,好转13例,无效1例,总有效率为96.67%;对照组显效8例,好转14例,无效8例,总有效率为73.30%。王氏[34]报道以栀子豉汤加味治疗糖尿病合并失眠68例,方药:栀子、淡豆豉、酸枣仁、麦门冬各10g。加水1 000mL,浸泡30min,急火煮沸即可,代茶饮。结果：1周治愈10例,2周治愈18例,3周治愈12例,显效6例,有效17例,无效5例。总有效率91.2%。

2.4 小儿睡惊症

侯氏[35]报道以栀子豉汤治疗小儿睡惊症57例,方药:栀子、淡豆豉、青龙齿、生牡蛎、生龙骨、紫贝齿。每日1剂,水煎分2次温服。依据病情，随症加减。结果:本组57例,治愈37例,有效16例,无效4例,总有效率92.98%。

3 结语

栀子豉汤是张仲景经方之一,虽药仅二味,但方证明确,配伍精当,药简效宏，有着相当的临床价值。但就以上综述内容可以看出,学者对复方的研究却没有得到足够的重视,关于栀子豉汤的药理作用研究报道甚少,且多是以栀子或淡豆豉某项功能为基础展开,缺乏深层次作用机理的探讨,体现不出栀子与淡豆豉配伍前后的区别,不利于栀子豉汤的临床应用和成药开发。虽然对栀子和淡豆豉单味药的研究已颇为深入,但是方剂的功效并不是简单的药味相加,需进一步开展栀子豉汤的配伍研究、类方研究。对栀子、淡豆豉的药理作用机制研究还处在探索推测阶段,仍有比较大的研究空间。作为《伤寒论》中方药配伍精妙的经典方剂,其配伍的意义是什么？配伍后又具有了哪些新成分、新功效？方中栀子与淡豆豉的配比及机制是什么？同样是治疗精神类疾病,栀子豉汤与百合地黄汤、甘麦大枣汤等方剂现代药理机制有何不同？解决这一系列问题,将为栀子豉汤更好的应用于临床以及开发新药提供实验基础和理论依据。

[1]孙广全,关庆增.栀子豉汤证证治规律的研究[J].黑龙江中医药,1992,(6)：43-45.

[2]郝文宇,杨楠,高云周,等.栀子粗提物对抑郁模型小鼠行为学及海马神经发生的影响[J].中国比较医学杂志,2009,(10)：11-1431，84.

[3]杨楠,刘雁勇,郝文宇,等.栀子粗提物对拟痴呆模型鼠学习记忆功能障碍的影响[J].中国康复理论与实践,2010,(4)：308-310.

[4]李利娟,李宏霞,吴欣桐,等.栀子甙对血管性痴呆大鼠行为学和脑组织病理改变的影响[J].四川大学学报(医学版),2009,(4)：604-607.

[5]辛海涛,王卫宁.栀子苷对大鼠局灶性脑缺血模型缺血脑组织HIF-1α蛋白和RTP801的影响[J].当代医学,2010,(36)：25-26.

[6]杨奎,闵志强,石娅萍,等.栀子总环烯醚萜苷对脑出血大鼠炎症反应与神经元凋亡的影响[J].中药新药与临床药理,2009,(1)：8-10.

[7]李青岭,于超,李春莉,等.栀子苷抗H2O2诱导人脐静脉内皮细胞凋亡的实验研究[J].中国药理学通报,2010,(10)：1 367-1 371.

[8]居靖.栀子总苷对幽门结扎大鼠胃溃疡保护作用的实验研究[J].中国临床药理学与治疗学,2009,(10)：1 106-1 109.

[9]马燕,张睿,周丽,等.栀子总苷对小剂量阿司匹林诱发大鼠胃粘膜损伤的保护作用研究[J].中药药理与临床,2009,(6)：47-49.

[10]吴剑,鲍同柱,周纳新,等.栀子对兔膝骨关节炎软骨组织中Bcl-2/Bax表达的影响[J].四川中医,2009,(5)：13-15.

[11]吴剑,鲍同柱,舒迅,等.栀子对兔膝骨关节炎模型关节软骨病理改变及白细胞介素-1β表达的影响[J].时珍国医国药,2009,(7)：1 674-1 675.

[12]王艳蕾,王艳伟,景友玲,等.重症急性胰腺炎对胰腺亚细胞器脂质过氧化损伤及栀子的影响[J].天津医药,2010,(1)：46-48.

[13]汪龙德.栀子对离体兔Oddi括约肌收缩活动的影响[J].兰州大学学报(医学版),2009,(2)：5-8.

[14]郝昭琳,江璐,车会莲,等.栀子苷和栀子黄色素改善睡眠作用的研究[J].食品科学,2009,(15)：208-210.

[15]谭颖颖,张琪.淡豆豉提取物对乳腺癌细胞增殖的抑制作用[J].中国实验方剂学杂志,2011,(18)∶220-222.

[16]谭颖颖,张琪.淡豆豉与黑豆提取物抗癌细胞增殖作用及4种异黄酮成分的含量测定[J].中华中医药杂志,2012,(6)∶1 547-1 549.

[17]曹秀莲,牛丽颖,王鑫国,等.淡豆豉提取物对早期动脉粥样硬化损伤大鼠血清NO ET的影响[J].辽宁中医杂志,2009,(8)：1 425-1 426.

[18]白霞,牛丽颖,刘娇,等.淡豆豉防治早期动脉粥样硬化大鼠血管损伤的机制研究[J].时珍国医国药,2008,(1)：170-171.

[19]牛丽颖,田鹏娜,李清,等.豆豉对早期动脉粥样硬化大鼠主动脉平滑肌细胞凋亡的影响[J].大豆科学,2009,(1)：156-159.

[20]牛丽颖,任艳青,王鑫国.淡豆豉异黄酮对增殖血管平滑肌细胞JAK2/STAT3信号转导通路的影响[J].中国药理学通报,2009,(11)：1 487-1 490.

[21]桑慧,王家富,商战平,等.蜂胶水提液影响血管紧张素Ⅱ促血管平滑肌细胞增殖的作用[J].中国临床康复,2006,(35)：57-59.

[22]任艳青,李清,刘姣,等.淡豆豉异黄酮对AngⅡ诱导大鼠血管平滑肌细胞周期的影响[J].中药药理与临床,2011,(3)：44-47.

[23]刘姣,田义龙,王益红,等.淡豆豉提取物对2型糖尿病大鼠主动脉iNOS,eNOS mRNA表达的影响[J].大豆科学,2012,(1)：115-118.

[24]牛丽颖,王鑫国,任艳青,等.淡豆豉提取物对去卵巢骨质疏松大鼠骨微细结构的改善作用[J].中成药,2010,(11)：1 874-1 876.

[25]张超云,谢东霞,毛秉豫,等.栀子豉汤治疗抑郁症有效部位的筛选研究[J].中华中医药学刊,2011,(11)：2 493-2 494.

[26]田义龙,赵静,任艳青,等.栀子豉汤对胰岛素抵抗的改善作用及机制研究[J].中药药理与临床,2010,(6)：5-7.

[27]李琛,赵静,冯薇,等.栀子豉汤对自发性高血压大鼠AT1受体mRNA表达的影响[J].中药药理与临床,2012,(6)：1-3.

[28]田青,包祖晓,唐启盛.神志活动与五脏的相关性探讨[J].吉林中医药,2008,(12)：859-860.

[29]张宇,艾芳.栀子豉汤在精神科疾病中的应用[J].长春中医药大学学报,2010,(2)：207-208.

[30]石景洋,张彦丽,张霄,等.栀子豉汤治疗抑郁证患者44例疗效观察[J].中国实验方剂学杂志,2012,(18)∶316-318.

[31]岑柏春.加味栀子豉汤治疗抑郁症临床观察[J].中医临床研究,2012,(1)：50-51.

[32]孙亚霜,颜红.栀子豉汤加味治疗焦虑症50例[J].湖南中医杂志,2009,(6)：46-47.

[33]毛晓红,曾涛.栀子豉汤合甘麦大枣汤治疗更年期失眠症临床观察[J].中国医药导报,2008,(34)：64+67.

[34]王玉乾,张利众,李培建.栀子豉汤加味治疗糖尿病合并失眠68例[J].中医药信息,2004,(3)：36.

[35]侯春光.栀子豉汤治疗小儿睡惊症57例临床体会[J].中国中医急症,2009,(4)：638-639.

ProgressinStudyonZhizichiDecoctionanditsIngredientsinThePastFiveYears

WANGAn-jun1,WANGXing-hua2

NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210023

Objecive:To review the progress in the study on Zhizichi Decoction and its Ingredients.The clinical practice and pharmacological action of Zhizichi Decoction and its Ingredients were summarized and classified by consulting the CNKI database from 2008 to 2013.Zhizichi Decoction, a classic TCM prescription for treating dysphoria and highly used in clinic,was originated fromTreatiseonFebrileDiseases.Modern pharmacological studies have shown that it was endowed with quite evident effects of anti-depressant , ameliorate Insulin Resistance and the cardiovascular protection,etc.So far,Many studies have been done about single herb Cape jasmine and Semen Sojae Preparatum,but Zhizichi Decoction is fewer.It is suggest that chemical composition analysis，material basis of therapeutic effects and proportion and mechanism of compatibility of Zhizichi Decoction should be proceeded in order to provide a basis of clinical application and further development．

Zhizichi Decoction;Cape Jasmine;Semen Sojae Preparatum

王安军(1986-)，男，在读博士研究生，研究方向：《伤寒论》辨证论治的思路与方法研究，Tel：13357819625，E-mail：372904805@qq.com。

**通讯作者：王兴华，教授，博士研究生，Tel：025-85811772 E-mail：wxh@njutcm.edu.cn。

R 285.6

B

2013-01-12)