李 礼，马康华，罗素新

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016)

20世纪60年代有研究发现口服比静脉给予等量的葡萄糖能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素，证实肠道存在内分泌因子间接调控体内血糖平衡，人们统称这些肠道因子为肠促胰岛素 (incretins)，先后鉴定出葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，同时发现GLP-1在人体多个系统 (心血管系统、消化系统、中枢神经系统等)中发挥着多效性，GLP-1对心血管的作用已日益受到关注，现就近年来这一方面的研究进行综述。

1 GLP-1生物学特性

GLP-1是由37个氨基酸组成的生理性肽类肠道激素，分子质量约为4 111.5，其N端区域与GLP-1受体(GLP-1R)结合发挥生物学作用。GLP-1R属于G蛋白偶联受体，组织分布很广泛，人类心肌细胞、心内膜、冠状动脉、血管内皮及血管平滑肌均有分布，GLP-1R途径是GLP-1发挥生物学功能的主要途径。人体进食后肠道最初分泌的是无活性的37肽GLP-1(1～37)，需酶解切除N端6肽，成为GLP-1(7～37)，C末端甘氨酸作为底物产生GLP-1(7～36，约占肠道GLP-1总量80%)。后两者有相同的生理活性和血浆半衰期(t1/2≤2 min)，易被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)降解，不适合作为临床药物使用。目前临床上使用的GLP-1有两种:第1种是GLP-1类似物，已经在国内上市的艾塞那肽(exenatide)和利拉鲁肽(liraglutide)，半衰期分别为3.5和13 h，皮下注射给药;第2种是DPP-4抑制剂，如西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等，口服给药。

2 GLP-1降低心血管疾病多重危险因素

2.1 降低血糖与血管收缩压

利拉鲁肽对糖尿病的疗效与作用(liraglutide effect and actionin diabetes，LEAD)的大型临床系列研究显示:不同剂量的利拉鲁肽单独或联合其他降糖药物治疗，能使2型糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)较基线水平降低1.0%左右，空腹血糖和餐后血糖明显下降［1－2］。LEAD-4显示利拉鲁肽能降低收缩压0.89 kPa，且发生在显著的体质量降低之前［2］，提示GLP-1直接通过脉管系统发挥降压作用。但GLP-1对舒张压似乎没有作用，甚至会导致轻微增加［3］。GLP-1对血压影响的不一致性可能与给药浓度、治疗时间等不同有关，尚需进一步研究来明确。

2.2 减轻体质量与改善血脂

GLP-1避免了其他多种降糖药物增加体质量的副作用。最近，一项长达2年的利拉鲁肽联合其他降糖药物治疗2型糖尿病患者结果显示，其降糖同时显著降低体质量3.0 kg［4］，对非糖尿病患者同样有效［5］。GLP-1减重功效主要是通过减少人体脂肪组织来实现［6］，由此带来的好处之一是改善血脂，2型糖尿病患者分别接受艾塞那肽和西他列汀治疗均能够降低三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白［7］。DPP-4明显降低2型糖尿病患者餐后血浆载脂蛋白B-48水平［8］，提示GLP-1可以通过减少肠道脂蛋白的生物合成和分泌来发挥直接降脂作用。

3 GLP-1对心血管的多种直接作用

3.1 改善血管内皮功能

内皮组织在保持心血管内环境稳定方面起着至关重要的作用。研究表明GLP-1直接舒张小鼠肠系膜动脉［9］，抑制人类脐静脉内皮细胞糖基终末化产物受体基因的表达，减少晚期糖基化终产物对内皮细胞的损害［10］。利拉鲁肽通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)增加人脐静脉内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化，产生一氧化氮起到舒张内皮的作用［11］。临床研究发现无论是糖尿病或非糖尿病患者，低剂量持续输入GLP-1均可引起血管舒张，增加血液流动［12］。

3.2 抑制炎性反应

炎性反应在冠状动脉粥样硬化的发生和发展过程中起重要作用，这种炎性表现涉及多种炎性组分和反应过程。艾塞那肽抑制小鼠巨噬细胞的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的表达以及核因子-κB(NF-κB)的核转位，通过环磷酸腺苷/蛋白激酶(cAMP/PKA)途径发挥作用［13］。GLP-1还能够降低超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平，抑制血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、环氧化酶-2(COX-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等炎性因子表达［9，14］。临床实验中利拉鲁肽能显著减少纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、白细胞介素6(IL-6)、B-型钠尿肽(BNP)和 CRP等生化标志物［15］。另外，GLP-1抑制单核/巨噬细胞迁移、黏附、平滑肌细胞增殖方面的作用已有报道。

3.3 减少心梗面积及心肌缺血/再灌注损伤

在众多动物研究中观察到GLP-1有减少心梗面积的作用。大鼠心脏缺血/再灌注(I/R)损伤模型中，GLP-1减少梗死面积约40% ～50%，该作用可能与GLP-1R、cAMP、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路相关［16］。在猪心脏I/R研究中艾塞那肽减少心梗面积约39%，保护心梗后心脏舒缩功能，增加丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)磷酸化和上调BCL-2表达，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)水平，增加超氧化物酶歧化酶以及过氧化氢酶的活性［17］。对105名心梗病人急诊行PCI同时给予持续静脉滴注艾塞那肽约6 h，3个月后再次行心脏磁共振显示心肌挽救指数(salvage index)提高了15%，相对应的梗死面积减少了23%［18］。10名急性心肌梗死伴有左室功能障碍(EF＜40%)患者，直接血管成形术后给予GLP-1静脉滴注72 h，立即超声心动图观测患者左室射血分数从(29±2)% 增加到(39±2)%，显著改善局部及整体左室收缩功能［19］。

3.4 抑制心肌细胞凋亡并改善能量代谢

心肌细胞凋亡对心肌损伤发挥着重要影响［20］，GLP-1能有效抑制乳鼠心肌细胞凋亡损伤指标(LDH活性、细胞凋亡率和caspaae-3活性)，通过启动PI3K/Akt和MAPK途径发挥抗细胞凋亡作用［21］。GLP-1还可以通过细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)通路减少HL-1细胞凋亡［22］。诸多研究发现，GLP-1不但对心肌细胞，对于表达其受体的其他细胞具有普遍的抗凋亡作用，具体机制尚不清楚。心脏在受损情况下，能量供给方式由游离脂肪酸氧化变为以血糖氧化为主，以减少心肌耗氧量。早期研究发现GLP-1降低心肌乳酸和丙酮酸水平，提高心肌在I/R时对葡萄糖的利用，目前研究发现其机制与增加了GLP-1依赖性Akt的活化和葡萄糖转运因子4(GLUT-4)的转位有关［23］。GLP-1改善人类心衰时心肌能量代谢的研究也有报道，但大多是单中心小样本研究。

4 展望

综上所述，GLP-1在心血管系统中发挥着多重作用，尤其在减少心肌I/R损伤和抗凋亡作用方面有望成为潜在治疗药物，但其中的机制尚不完全清楚，进一步揭示GLP-1在心血管系统方面的生理作用及机制，为今后治疗心脏疾病提供一种新方法，还需要更多更大规模的研究。

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