王建伟

·综述·

替比夫定抗病毒研究进展

王建伟

替比夫定；乙型肝炎；搞病毒

性乙型肝炎严重影响着我国人民的健康, 对于肝炎无特效治疗药物和方法, 核苷类药物的发现为乙肝患者带来了光明。研究证实对于慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗是最根本的也是基本的治疗方法。抗病毒药物主要包括两大类：干扰素类和核苷(酸)类似物［1］。目前该类药物在国内有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)和恩替卡韦(ETV)。

1 LdT的作用机理

LdT是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶药物。具有很强的选择性抑制HBV脱氧核糖核酸聚合酶的活性, 在细胞激酶的作用下可被细胞激酶磷酸化,转化为具有活性的代谢产物—三磷酸盐,后者能与HBV-DNA聚合酶的天然底物胸腺嘧啶-5′-三磷酸盐竞争,抑制该酶活性,导致DNA链合成终止,发挥抗HBV作用,抑制乙肝病毒的复制［2］。替比夫定具有很强的抗 HBV 特异性, 只对哺乳动物的乙型肝炎病毒有强抑制作用, 对其他病毒如流感病毒、艾滋病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒等无影响。

2 适应症与应用用法

2.1 适应证

(1)HBV DNA≥105copies/ml(HBeAg阴 性 者 为≥104copies/ml)；

(2)ALT≥2×ULN；如用IFN治疗, ALT应≤10×ULN,血总胆红素水平应<2×ULN；

(3)如ALT<2×ULN, 但肝组织学检查示Knodell HAI≥4或≥G2炎症坏死。

符合(1)和(2)或(3)条件的患者应行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者, 应监测病情变化, 如持续(HBV) DNA阳性且ALT异常, 也应考虑抗病毒治疗。

2.2 注意事项

(1)排除药物、酒精和其他因素所致的ALT水平升高,也应排除因使用降酶药物后ALT暂时性正常。一些特殊病例,如肝硬化, 其AST水平可高于ALT, 对此类患者可参考AST水平。

(2)对慢性HBV携带者, 应动员其作肝组织学检查, 如肝组织学检查示Knodell HAII>4或≥G2炎症坏死者, 需行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未行肝组织学检查者, 建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。

2.3 用量用法 成人和青少年(≥16岁)替比夫定的推荐剂量为id, 每次600 mg(1片), 饭前或饭后口服均可。对于肾功能损伤且肌酐清除率≥50 ml/min的患者, 不需要减少药品用量, 按照推荐剂量和用法服用即可；对于肾功能损伤且肌酐清除率<50 ml/min的患者包括进行血液透析终末期肾病(ESRD)患者, 建议在医生的指导下适当调整剂量和用法。终末期肾病(ESRD)患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者, 不需要调整药物剂量和用法。

3 治疗原则

在选择抗病毒治疗方案时应重视个体化治疗, 可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况, 在《慢性乙型肝炎防治指南》基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间, 必要时可调整治疗方案。

4 临床应用

与拉米夫定相比, 替比夫定具有更强的抗病毒作用, 患者应答率明显升高, 耐药率更低。在我国进行的一项015研究, 已经证实替比夫定抗病毒疗效优于拉米夫定。替比夫定给药更为方便, 且不受餐饮的影响, 饭前饭后均可服用。

胡兴无等观察替比夫定和拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝的疗效。他们将HBeAg阳性慢性乙肝随机分为两组。治疗组68例, 给予替比夫定600 mg,qd,po；对照组62例, 给予拉米夫定100 mg, qd,po。结果发现两组分别比较ALT复常 率 3、6、12个 月 χ2值 (3.254、3.625、4.322。P＜0.01)；HBeAg阴转率 3、6、12个月 χ2值 (2.358、3.314、2.238。P＜0.01～0.05)；HBeAg血清学转换率3、6、12个月χ2值(2.327、3.318、2.828。P＜0.01～0.05)；HBV-DNA转阴率 3、6、12个月χ2值 (3.620、4.312、4.313。P＜0.01)。结果证实替比夫定同时提供快速、强效的HBV-DNA抑制和高HBeAg血清学转换, 疗效由于拉米夫定［3］。恩替卡韦的临床试验同样显示了其强大的病毒抑制作用。但目前尚无完整的替比夫定与恩替卡韦两者的对比研究。俞萍等通过对177例慢性乙型肝炎(CHB)初治患者使用替比夫定或恩替卡韦观察分析其1年时的疗效［4］。结果显示替比夫定组从12周开始就获得了较恩替卡韦更高的HBeAg转阴率及HBeAg的血清转换率。两组患者在治疗过程中均未出现严重不良事件。

张健珍等进行了替比夫定与恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的对比研究, 替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎具有快速强效抗病毒作用, 近期ALT复常率、HBV DNA低于检测下限值率、HBeAg血清学转换率两组虽无明显差异, 但治疗52、72周时替比夫定组HBeAg血清学转换率高于恩替卡韦组。两药治疗的安全性和耐受性良好［5］。

有研究表明, 替比夫定在患者服药后第1个月、3个月、6个月的HBVDNA转阴率和病毒学应答良好情况、ALT恢复正常情况均较阿得福韦酯效果更好。其不但具有抑制DNA复制的作用, 还能提高HBeAg在血清中的转换率。它能够降低乙型肝炎患者外周血液中的Tregs比例, 减少Tregs对人体淋巴细胞功能的抑制作用。而且, 替米夫定的生物利用率更高, 高达68%, 患者口服后药物的峰值浓度可长达3 h,不受进食影响［6］。

5 临床安全性

各个研究不良反应的统计方法及结果差异较大, 主要包括上呼吸道感染、头痛、疲劳、鼻咽炎、关节痛、胃炎、血磷酸激酶(CK)升高、上腹痛、腹泻、恶心和消化不良、皮疹等等［7］。此外, 欧盟人用药委员会经过2年的临床试验,认为LDT有引起外周神经病的危险。LdT在动物实验中对胚胎无毒性,也无致畸作用, FDA(食品和药品管理局)将其列为妊娠安全性B类,而其他3种核苷(酸)类似物均为C类。

总之, LdT作为新型核苷类似物, 基础研究、临床研究均显示其强大抗HBV作用, 不仅能快速抑制HBV, 提高HBeAg血清学转换, 而且有效改善患者预后, 提高生存率［8］,值得临床推广应用, 疗效可靠、安全性高的一线药物。

［1］ Jiang H, Wang J, Zhao W.Lamivudine versus telbivudine in the treatment of chronic hepatitis B: a systematic review and metaanalysis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2013,32(1):11-18.

［2］ Stroffolini T, Spadaro A, Di Marco V, et al.Current practice of chronic hepatitis B treatment in Southern Italy.Eur J Intern Med,2012,23(5):124-127.

［3］ 胡兴无,齐昌晋,周红星.替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎68例疗效观察.当代医学, 2012,18(36):128-129.

［4］ 俞萍,黄利华,王娟华.替比夫定与恩替卡韦用于慢性乙型肝炎初治者的疗效观察.中西医结合肝病杂志, 2010,20(2):117-118.

［5］ 张健珍,杨葆业,陈铿.替比夫定与恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的对比研究.实用医学杂志, 2010,26(14):2609-2611.

［6］ Chen EQ, Zhou TY, Bai L, et al.Lamivudine plus adefovir or telbivudine plus adefovir for chronic hepatitis B patients with suboptimal response toadefovir.Antivir Ther, 2012,17(6):973-979.

［7］ Dusheiko G.Interruption of mother-to-infant transmission of hepatitis B: time to include selective antiviral prophylaxis.Lancet,2012,379(9830):2019-2021.

［8］ Chan HL, Chen YC, Gane EJ, et al.Randomized clinical trial:efficacy and safety of telbivudine and lamivudine in treatment-naïve patients with HBV-related decompensated cirrhosis.J Viral Hepat,2012,19(10):732-743.

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