凌孟晖

近年来，社会经济的迅猛发展使公众生活水平得到了明显改善，饮食结构及生活方式随之不断调整，加之人口老龄化进程加剧，脑梗死患病率呈增多趋势[1]。静脉溶栓（rtPA）疗法经美国NINDS研究所于1995年证实，在发病3 h的超早期急性脑梗死治疗中可获得一定效果，超过这一时限反而会使出血危险性增加。为了避免意外情况发生，提高治疗质量，临床对治疗时间窗（TTW）的研究加大了重视力度[2-3]。脑梗死属高度个体化疾病，有关TTW个体化差异的研究目前已广泛开展，本文就相关内容综述如下。

1 脑循环代谢调节及脑组织缺血耐受性的差异分析

在缺血耐受性的表现上，脑细胞和脑组织间存在一定差异，脑循环代谢调节机制在不同个体间所具有不同的特征，这是造成脑梗死在不同个体间存在差异性的前提和基础。

1.1 脑细胞和脑组织的缺血耐受性 不同的脑细胞和脑组织在对缺血的耐受性上呈差异性表现，不同患者因受损的神经细胞和脑组织在程度、类型、部位上不尽相同而呈不同状态。此为研究个体化特征及TTW差异性的基础[4]。与神经胶质比较，神经细胞对缺氧状态更为敏感，于不同部位分布的神经细胞在缺氧状态下有选择易损性存在。在缺血耐受性方面，NO合酶阳性纹状体神经细胞有较强的耐受性。CAI区细胞在缺血5 min后即有坏死发生，而纹状体的中型细胞若缺血状态持续不超过15 min则不会死亡[5]。胶质细胞和神经细胞等类型不同的细胞在短暂性全脑缺血时再灌注时间窗（RTW）存有差异，即使均为神经细胞，其部位不同、类型不同，在RTW上也呈差异性表现。

在心跳停止5 h后，人类大脑皮肤3层、5层、6层锥体细胞即会发生坏死，而小脑Purkinje细胞、CAI区锥体细胞在缺血12h内仍无明显变化发生，直至4～5 d后才有坏死现象。故不同类型、部位的神经细胞和脑组织，除RTW存有差异外，细胞保护时间窗（CTW）也存在显著差异，这种差异为数小时甚至数天时间不等[6-8]。

1.2 脑循环代谢调节机制分析 脑动脉灌注压在一定范围内波动时，维持脑细胞相对运动稳定的相关调节机制被定义为脑血流的自动调节机制。小动脉和毛细血管动脉端的平滑肌在脑动脉灌注压降低或升高时，分别代偿性扩张或收缩，以维持脑血流呈稳定状态。不再有收缩或扩张发生的最低极点或最高极点，被定义为脑血流自动凋节阈值的下限或上限。毛细血管平滑肌和小动脉的这种反射性舒缩的特征叫作Bayliss效应[9-11]。正常人的下限具体为平均动脉压的75%，上限为130%～140%。通常最低耐脑动脉灌注压为30～45 mm Hg。化学调节、神经调节等机制的统一和协调对脑血流自动调节机制的实现起着决定性作用，氧分压、脑灌注压、二氧化碳分压、血管因素则是重要的影响因素[12]。

脑血管通过自动调节功能维持脑血流正常稳定的能力，称为脑循环储备力（CCR）。神经细胞在r CBF呈轻度下降时，对循环代谢基质的摄取率呈显著增加，以维持细胞代谢的稳定和正常，神经细胞的这种能力被定义为脑代谢储备力。丰富的侧支循环、脑代谢储备力及CCR是构成脑循环代偿保护机制的3个重要因素[13-14]。当脑灌注压呈下降表现时，CCR和脑血管自动调节功能首先发生作用，rCBF在其超过CCR的代偿阈值时呈降低表现，脑细胞在其超过脑代谢储备力阈值时即发生代谢障碍。

1.3 缺血半暗带 缺血半暗带的特点为：（1）CCR基本保持正常。（2）侧支残存血流呈代偿状态，rCBF在两阈值间。（3）可迅速向过度灌注期转化。（4）脑代谢储备能力有所保持。（5）膜功能大部分保持正常，脑功能基本处于可逆状态。其有两个发展方向，即若血流迅速得以恢复，则功能恢复正常；若血流仍下降，或缺血持续时间>30 min～1 h，则梗死灶可能扩大。对OEF、CCR、rCBF等动态变化进行评价，可了解缺血半暗带的个体化特征和差异[15]。

2 TTW的个体化和差异性

2.1 TTW概念分析 缺血性卒中发生后，需采用有效方法使脑损伤的程度减轻，这对机体恢复起到促进作用，并使长期预后得以改善，这种治疗需在一定的时间内实施，这一时间被称为TTW。针对脑缺血发生后不同时期缺血区的生理病理变化，有多种治疗手段，但变化并未按时间次序呈一成不变状态，而是存在颠倒情况。即各种生理病理变化与其相对应的每一种疗法间，有各自限定的TTW存在[16-17]。

2.2 缺血半暗带与TTW分析 在急性缺血性卒中的治疗中，半暗带具有较为重要的意义。在梗死灶不断扩大的情况下，半暗带渐向外扩张，后完全消失，故在空间和时间上半暗带均为一个动态概念。在生物化学现象中，缺血半暗带的表现较为复杂，对其动态掌握存在一定难度。临床上，MRI对半暗带状态的研究起到较佳的参考作用，不同患者急性期脑梗死半暗带存在的差异，为对TTW的个体性特征和差异性进行研究的核心和关键问题。

2.3 溶栓、抗凝与TTW 相关研究显示，应用选择性抗凝血酶制剂对急性脑梗死患者进行治疗，缺血半暗带脑血流在Xe-CT上可见明显改善[19]。目前多在动脉粥样硬化性血栓性脑梗死发病<48 h内的患者中应用。急性心肌梗死采用rtPA动脉注射介入治疗效果显著，但脑梗死采用尿激酶或rtRA动脉介入导致脑出血的事件时有报道。ECASSII针对发病6 h的半球卒中患者采用rtPA治疗，结果无效，而NINDS对发病3 h的各种亚型脑梗死采用rtPA治疗，发现患者3个月后的预后得以显著改善。两者间最大的差别在于TTW存在差异，故结论相反。通常将tPA、尿激酶在脑梗死超早期应用，以达到溶解大动脉血栓的目的[19]。但也有观点显示，超早期之后也可用tPA、尿激酶，以起到溶解微血管内分布的微纤维蛋白血栓的效果。

出血副作用除与药物剂量和TTW有关外，与不同患者间的个体差异也有重要关系。但哪种类型的患者易有出血的危险，尚不十分明确，有必要对脑梗死各种亚型的差别、出血性副作用的危险因素、SPECT、MRI、CT等影像学表现行进一步研究。

综上，目前临床脑梗死患者治疗时间窗的相关个体化研究已成为重点科研内容，脑循环代谢调节机制、脑组织缺血半暗带、脑缺血灶空间和时间上的差异性、药物的选择等因素均为对脑梗死治疗时间窗个体化与差异性评估的依据，在改善患者预后中发挥着重要作用。

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