鲁 凡, 王 晶△, 戚仁斌

(暨南大学 1附属第一医院骨科， 2医学院病理生理学系，国家中医药管理局病理生理学实验室，广东 广州 510632)

无菌性松动的病因学研究进展*

鲁 凡1, 王 晶1△, 戚仁斌2

(暨南大学1附属第一医院骨科，2医学院病理生理学系，国家中医药管理局病理生理学实验室，广东 广州 510632)

人工关节置换术是二十世纪最成功的骨科手术之一。2007年，国际著名医学杂志《Lancet》上曾发表的评论性文章将其称为“世纪性的手术”[1]。随着人工关节材料和相关技术的发展，目前该手术已经成为临床上治疗各种终末期关节疾病的最常用方法。然而，各种原因导致假体松动至今仍无有效解决办法，其中无菌性松动是临床上关节翻修的最主要原因，其中有近70%的翻修手术是因无菌性松动引起的[2]。本文旨在对当前关于术后无菌性松动病因学研究进展的综述，为临床预防和治疗该类疾病提供参考。

我们知道，人工关节无菌性松动的发生是多方面因素造成的，回溯近年来的文献，无菌性松动的病因基本上可以分为四个方面：假体自身因素、机械力学因素、磨损微粒因素和其它因素。

1 假体自身因素

1.1假体的材料 目前人工关节的材料常用的包括金属、高分子材料、陶瓷和碳质材料等。金属材料中常用的是钴铬钼合金和钛合金。钴铬钼合金的生物相容性、耐磨性、耐腐蚀性和机械性能均较好，但不适于机械加工。钛合金的上述性能比钴铬钼合金要好，是较为理想的人工关节材料，但其耐磨性稍差。金属材料共同的缺点主要是：当假体植入人体后，在体内环境的影响下，可能会释放出有害的离子，从而导致人工关节的周围组织产生炎症易造成松动的发生[3]；并且金属关节磨损产生的微粒和人体细胞发生的异物反应，也会影响到金属关节在人体内的使用寿命。高分子材料主要是包括聚乙烯、聚丙烯和超高分子量聚乙烯等。高分子材料具有良好的机械性能、抗腐蚀性和生物相容性，在临床中得到广泛应用。但是它在使用中由于股骨头与髋臼的相互摩擦会产生各种磨损微粒，引起无菌性松动并加剧磨损，导致人工关节置换的失效[4]。如早期使用的聚乙烯类材料因较易产生磨损微粒引起无菌性松动而逐渐被淘汰，取而代之的高交联聚乙烯则被应用到了人工假体中，如Harsha等[5]在模拟体内情况下进行滑动磨损测试，发现高交联聚乙烯的磨损率比传统的高分子量聚乙烯低80%，从而证实了高交联聚乙烯具有更好的抗磨性。陶瓷材料的化学稳定性好、硬度高、耐磨损，并且陶瓷可以在潮湿的环境下正常发挥作用，克服了金属材料在体内环境下释放金属离子等问题；同时，陶瓷具有较好的亲水性，表面能形成液膜，使得负重界面能形成液膜润滑，关节液等生理液体的覆盖可以大大降低磨损率；此外，陶瓷还具有较好的热稳定性，不易变形老化等，故常被应用于关节头和髋臼的制造。但是，由于陶瓷的高硬度造成其脆性极高，容易在冲击力作用下出现碎裂，目前临床使用的是第4代陶瓷材料假体，在陶瓷中复合了氧化铝等数种氧化晶体材料，同时具有极强的抗碎裂性能和极高的抗断裂性能。第4代陶瓷的应用可以显著减少磨损，有效防止脱位，增大活动范围，使其成为人工关节置换的理想选择。其它材料还有如碳质材料，主要是碳纤维增强复合材料，因为其在体液环境中的抗疲劳能力不足而未能得到广泛的应用。

1.2假体的设计安装固定 人工关节的使用寿命除了与上述假体的材料有关之外，还与假体的设计、安装和固定等密切相关。当假体设计和安装不合适的时候常常诱发撞击，假体与假体或假体与骨之间会因撞击产生相互之间的剪切力，引起严重的磨损，诱发关节的无菌性松动，甚至会导致假体磨损脱位和晚期骨溶解等并发症。Bergin等[6]通过回顾性分析研究尺寸与假体松动率的关系，他们选取了104例股骨远端假体进行分析，认为可以预测髋关节置换术是否会失败的独立影响因素为剩余的骨干与植入假体长度比值(bone/stem ratio)，稳定的植入物有较大比值，因此，在临床实际工作中选择合适的假体并正确的安装可以有效地防止无菌性松动的发生。

目前，临床上常用的固定方法主要可以分为骨水泥和非骨水泥2种固定方式，骨水泥型的固定技术目前已经发展到了第3代，在应用骨水泥的过程中产生的聚合热对于假体的松动有一定的影响。临床上使用的骨水泥一般是包括粉末状多聚体和液态单体这2种成分,粉剂主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯和激动剂过氧联苯甲酰，液态单体的主要成分是甲基丙烯酸甲酯和激动剂二甲基氨基甲苯。当骨水泥的粉剂和液体相互混合，会产生物理和化学两种反应：物理反应是粉末状的聚合体与液态单体溶解吸收，继而膨胀并形成粘稠液体或者面团；化学反应是粉剂中的过氧联苯甲酰与液剂中的二甲基氨基甲苯发生反应，完成骨水泥的最终硬化的过程[7]。甲基丙烯酸甲酯聚合反应是一个放热反应，平均每摩尔甲基丙烯酸甲酯可以产生57 kJ的热量，在常温下体外实验中该反应的最高温度可以达到60～80°C。因此，在人工关节置换术中应用骨水泥固定所产生的聚合热可能会造成周围组织发生热坏死，被认为是无菌性松动的主要原因之一[8]。另外，关节置换在使用骨水泥固定后会不可避免地出现水泥磨损微粒，骨水泥固定失败一般情况下与假体的破碎和骨水泥界面的降解剥离有关[9]。非骨水泥固定技术是利用生物相容技术，让正常的骨组织可以长入假体表面的孔隙，并形成骨与假体之间闭锁与密合以达到牢固固定的目的。目前，非骨水泥固定表面处理的方法主要是应用多孔钛涂层和羟基磷灰石涂层等以促进骨与假体的相互融合[10]，但仍存在骨长入程度有限、结合强度不足、体内易降解等缺点。在第16届国际保肢大会上，美国西雅图儿童医院Ernest U. Conrad比较了骨水泥和非骨水泥固定骨柄的差异。非骨水泥固定组无菌性松动的发生率低于骨水泥固定组(36个月时，二者分别为5.7%对10.5%)；骨水泥固定组无菌性松动发生率在第5年和第10年达到高峰，分别为15%和23%，故对于大多数膝关节肿瘤假体置入来说，他们现在更倾向于非骨水泥固定。刘开祥等[11]在2007年2月至2009年10月应用Zweymüller非骨水泥型假体对82例患者行全髋关节置换术，对所有患者取得6～36个月随访，髋关节功能优良率达89.2%，因此，他们认为Zweymüller非骨水泥型假体生物相容性好，安装简单，发生松动的几率小，近期效果满意。所以，我们认为骨水泥和非骨水泥的固定技术各有优势，应根据患者具体情况适时选择应用。

2 机械力学的因素

2.1界面的微动 界面的微动是指发生在假体—骨组织或骨水泥—骨组织界面之间的轻微的位移，与假体松动有直接的关系。在关节置换术的早期，假体会因为生理载荷而出现少量的相对位移，这种位移不会随载荷的消失而恢复，最后达到一个相对稳定状态，并且不会再导致假体移位的发生。在临床研究中发现，假体的稳定着位过程没有全部完成时，界面的过量微动将会直接影响骨与假体的紧密结合。Søballe等[12]证实在假体与骨界面出现大于150 μm的微动即可使骨组织的生长受到抑制，此时界面处的骨形成将会被纤维组织所替代。Jasty等[13]将微孔假体植入狗股骨，实验组分为4组，进行0、20、40和150 μm的微动，结果显示只有0和20 μm组的假体表面骨组织与周围骨组织紧密结合，而40和150 μm组的表面均有纤维组织包绕，证实了假体-骨界面的微动将直接影响假体周围骨组织的生长。Stadelmann等[14]采用模拟微动的技术刺激骨植入物的表面，在一段时间的刺激后停止并观测，发现了与骨吸收反应相关基因的表达上调，而骨保护素等相关基因表达下调，进一步研究发现，微动在磨损微粒在进入破骨细胞活化系统前就诱发了骨吸收反应。

2.2应力遮挡 在人工关节置换术中，当假体被放入骨髓腔后，其生物力学效应仍然符合Wolf定律，即骨吸收和骨形成在一定应力的刺激下保持着动态平衡。正常骨的应力是从近端到远端沿着骨的长轴传导，当假体被植入后，假体承受了原来的骨所承受的重量，应力从假体通过剪应力传到到骨的近端和远端。骨的假体柄越大，僵硬度越高，骨的近端应力遮挡就越大。异常的应力引起骨组织的自我调节和重新塑形，使局部骨组织应力场恢复到正常水平，可能会造成了骨的近端骨质疏松、皮质变薄和假体松动。在临床上，采用骨水泥固定的方法，固定的假体相对较小，应力遮挡也相对较小， 但是骨水泥固定可能会增加了骨水泥碎屑，并且早期的稳定性固定易造成骨的近端应力遮挡，引起骨质发生重新塑形，导致骨水泥于薄弱处容易断裂。

2.3假体周围关节腔液压增高 人工关节置换术破坏了原有的关节结构，产生了一些与关节囊相通的腔隙，当人工关节活动的时候，关节液可以进入这些腔隙。假体和界面的微动可以导致假体周围局部关节液压增高，促使磨损颗粒移入有效关节腔，骨细胞和巨噬细胞等与磨损微粒接触，会导致破骨细胞的激活。Skripitz等[15]采用大鼠模型研究压力诱导骨质溶解的实验中，通过使用计算机模拟和直接测量的方式发现，关节内的压力可以达到了93.1 kPa。在动物关节的研究中发现，当26.6 kPa的压力作用2周后，关节受压部位就出现了大量的骨吸收，而组织病理学观察进一步证实了该部位存在有大量的巨噬细胞；van der Vis等[16]的研究亦证实，假体与骨接触面的液压增高，可以导致假体周围的骨细胞死亡和并发骨吸收。因此，假体周围液压的增高和继发的液体流动可能是引起疼痛和骨溶解的原因之一。

3 磨损微粒与炎症

磨损微粒与假体松动的关系密切，常被学者频繁地联系到一起加以研究[17]。磨损微粒诱发的相关生理病理反应，部分学者在文献中将其归为生物学因素，似为不妥，故本文将磨损微粒的产生及其诱发的一系列生理病理反应单独列出，作为假体无菌性松动的病因学因素之一。

3.1磨损微粒的产生 在人工关节的使用中无论采取哪种材料和固定方式，关节负重面的摩擦、假体和骨界面之间的微动等因素都会产生磨损微粒，无菌性松动的发生与这些磨损微粒的大小、数量(浓度)、颗粒性质有着密切的关系。首先，磨损微粒的大小对巨噬细胞的吞噬能力有着很大影响。严孟宁等[18]从假体周围骨溶解组织中的体内界膜提取颗粒，电镜下观察颗粒大小浓度分布等因素后发现，90%的磨损微粒直径小于1 μm，这些微粒可以被细胞直接吞噬，继而刺激细胞分泌炎症因子，引起骨溶解，继而导致无菌性松动的产生。吞噬细胞可以吞噬粒径小于10 μm的磨损微粒，直径大于10 μm的磨损微粒则一般情况下不易被吞噬，但可被多核异物巨噬细胞包裹，同样可以引起炎症因子的产生。其次，磨损微粒的数量(浓度)是重要的影响因素，如Kobayahsi等[19]等在对聚乙烯颗粒与骨溶解关系的研究后发现，骨溶解的发生与磨损微粒的数量高度相关，且呈剂量依赖性；并且骨溶解的发生有一个阈值剂量，即当每克界膜组织中含有的磨损微粒数量超过1×1010时骨溶解才会发生。Thomas等[20]在体外研究中采用了纳米金刚石微粒作为磨损微粒(新型假体是纳米金刚石表面涂层)时，发现浓度低于50 mg/L且大小6～100 nm的颗粒对巨噬细胞的增殖和活力无显著影响；而其浓度达到200 mg/L时，显著促进炎症因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)、C-X-C基序趋化因子配体2(C-X-C motif chemokine ligand 2, CXCL-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等表达，进而抑制巨噬细胞的增殖和活力。此外，磨损微粒的性质不同，生物学效应也不同，如Shanbhag等[21]从界膜组织中提取了磨损微粒并进行分析，发现聚乙烯颗粒是引起骨溶解的主要因素；Haynes等[22]在对不同来源的磨损微粒的研究中发现，当其大小形状数量均一致的时候，钛合金和钴铬合金的生物学效应存在明显差异。钛合金微粒的毒性作用小，但可以持久刺激巨噬细胞释放炎症介质，而钴铬合金微粒的毒性作用大，可能会导致巨噬细胞等界膜周围的细胞死亡，炎症介质的释放也少于前者。

3.2在磨损微粒的刺激下界膜的产生 早在上世纪七十年代，Charnley等[23]就已经在松动的关节假体和骨接触面之间发现有一层界膜组织，应用组织学技术和细胞表面标志蛋白的免疫化学分析技术研究后，他们发现在界膜组织中含有大量的炎症细胞，并且在界膜组织的部位与X线片上的透亮带是相互对应的。典型的界面膜的细胞主要有下面几种细胞：(1)巨噬细胞占50%～80%；(2)成纤维细胞占10%～30%；(3)巨细胞占0%～15%；(4)内皮细胞占5%～10%，是血管的组成成分，可以分泌血管内皮细胞生长因子；(5)淋巴细胞占0%～10%，主要是T淋巴细胞，未见B淋巴细胞。Roato等[24]在研究中证实，在骨溶解的早期，T细胞可促进破骨细胞生成，且破骨细胞可继续激活FoxP3/CD8+T细胞，阻止CD4+T效应细胞激活。Jasty等[25]分析了12例全髋关节置换术的病例，这些患者的术后X线片显示有溶骨现象并伴有临床症状，在翻修手术的过程中取出假体—骨界面直接的组织进行了组织学观察，发现其中含有大量的炎症细胞，而界膜中的巨噬细胞内可以检测到金属微粒，证明微粒刺激界膜组织产生了免疫反应，且松动假体周围的界膜实质是肉芽组织。Yang等[26]从23例假体松动病人提取界膜组织，同时从18例骨关节炎置换术后病人体内提取界膜组织作为对照的样本，通过超微结构观察和凋亡相关物质的检测，如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、NO代谢产物(ONOO-)、细胞色素C等，他们认为线粒体途径和内质网应激途径参与了巨噬细胞凋亡的过程，并推测干预这些途径可能会影响无菌性松动的发生。

3.3磨损微粒引起相关细胞因子释放 松动的假体周围有大量的磨损微粒出现后，在界膜内存在大量的炎症细胞浸润，将会产生多种与骨溶解有关的炎症介质，如TNF-α、白细胞介素(interleukin, IL)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, M-CSF)、前列腺素E(prostaglandin E, PGE)等，这些介质参与并促进了骨溶解的发生，同时也增加了假体微动。Suh等[27]等通过对无菌性松动翻修术后的界膜进行研究，发现TNF-α表达上调，TNF-α在无菌性松动中发挥重要作用；王文良等[28]在体外培养实验中采用不同浓度的TNF-α刺激人成骨细胞和成骨细胞系HOS-8603，观察到TNF-α浓度达到100 ng/L时可以引起成骨细胞凋亡，当浓度加大后出现成骨细胞凋亡增多的剂量—效应关系，证明了炎症细胞因子TNF-α确实可诱发人成骨细胞凋亡；Vermes等[29]发现在体外低浓度的TNF-α能促进破骨细胞的形成和骨吸收作用增强，抑制骨形成和钙化。白细胞介素也是巨噬细胞激活后的常见细胞因子，IL-1可以刺激多种结缔组织细胞产生胶原酶，作用于成骨细胞产生PGE2，还可以刺激骨钙的释放，与TNF-α协同刺激破骨细胞的骨吸收作用。Yang等[30]将携带有IL-1受体拮抗剂基因的反转录病毒转染小鼠，发现小鼠与破骨细胞活化相关的基因水平降低，证实了IL-1受体拮抗剂可以减缓磨损微粒诱导的骨溶解；Beraudi等[31]研究5种关节滑液中的白细胞介素与无菌性松动的关系，在人工关节翻修的过程中取出关节滑液，对比分析后发现，关节滑液中IL-6和IL-8的含量显著高于初次置换术时测定的含量；Landqraeber等[32]通过测定β-半乳糖苷酶(senescence-associated β-galactosidase, SA-β-Gal)的指标来评估巨细胞和巨噬细胞的衰老程度(SA-β-Gal是一种溶酶体酶，随着细胞的衰老其活性会逐步升高，pH6.0时酶活性最高，是目前评价细胞衰老的重要指标之一)，他们通过SA-β-Gal与聚乙烯碎片的关联程度的研究，认为磨损微粒诱导的细胞DNA损伤是早期衰老的原因之一。Flecher等[33]分别对来自关节置换术后假体松动和原发性骨关节炎的两组病人关节滑液进行分析研究后发现，假体松动组的TNF-α有5倍的增幅，在骨关节炎组IL-10有14倍的增幅，且体液和松动关节提取的滑液中 TNF-α /IL-10比值升高，得出TNF-α是引起松动的重要炎症因子的推论；Dasa等[34]采用分组对照的方式，分别测定表现出骨质疏松的膝关节置换术后无菌性松动患者、类风湿关节炎患者和骨关节炎患者的关节滑液，发现在前者中单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的浓度显著升高，故认为MCP-1有机会成为诊断全膝关节置换术的无菌性松动早期症状的标志物。

3.4核因子κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)/RANK配体(RANK ligand, RANKL)/骨保护素(osteoprotegerin,OPG)系统 由RANK、RANKL和OPG组成的RANK/RANKL/OPG系统是近年发现的一个重要的信号转导通路。OPG是1997年由美国Amgen公司研究小组[35]在研究大鼠的小肠cDNA文库时发现的一种新的糖蛋白，根据其具有增加骨密度的功能和抑制破骨细胞分化的作用命名为骨保护素。在OPG被发现以后，研究者们应用OPG作为探针筛选OPG的结合蛋白，命名为OPGL[36]，其与先前发现的RANKL为同一物质，2000年美国骨矿研究学会将其统一命名为RANKL。RANK属于肿瘤坏死因子受体(tumor necrosis factor receptor, TNFR)超家族成员，是由616个氨基酸组成的跨膜蛋白，Nakagawa等[37]从小鼠巨噬细胞样破骨细胞前体细胞中克隆出的与调节树突状细胞功能相关的破骨细胞分化因子受体并证明其就是RANK。RANKL在骨髓基质细胞、成骨细胞和活化的T淋巴细胞以蛋白质形式表达，RANK是由树突细胞、破骨细胞和活化的巨噬细胞表达的跨膜受体，RANKL和RANK在骨髓和周围血液内相结合后，诱导破骨细胞前体细胞向破骨细胞分化，促进了破骨细胞生长。Sobacchi等[38]发现将小鼠的RANKL基因敲除后出现了广泛骨硬化、生长停滞和缺乏成熟破骨细胞的症状，使用RANKL后症状得到了改善；Veigl等[39]通过观测59例病患中的RANKL阳性组发现，RANKL只在含有大量磨损微粒的人工关节周围组织中大量表达。Boyce等[40]在对OPG/RANKL/RANK系统的文献进行回顾性分析后认为，因此，OPG的主要功能是通过与RANK竞争性结合RANKL抑制破骨细胞的分化，抑制成熟破骨细胞的骨吸收活性，并且能诱导成熟的破骨细胞凋亡。因此，OPG、RANKL和RANK是破骨细胞分化成熟过程中的重要调节因子，它们之间的比例介导破骨细胞的生成并维持其功能[41]。

4 其它因素

无菌性松动发生的病因学因素除了上述列举的3个因素之外，还可能与其它因素有关：(1)年龄因素：无菌性松动重要影响因素。临床观测到随着年龄的增大而骨质疏松越来越严重，骨与假体或骨与骨水泥之间的固定作用相应减弱，会造成无菌性松动的形成；(2)性别因素：无菌性松动可能影响因素。众所周知，性别不同会对骨的生长、发育及衰老等产生影响；此外，还有学者在无菌性松动研究中也得出了不同性别存在差异的结论，如Bachmann等[42]通过对GNAS1 T393C的多态性与早期髋关节置换术后无菌性松动的关系进行研究，白种人的GNAS1 T393C具有多态性(基因型为纯合子TT、CC，杂合子TC)，影响无菌性松动的时间和中位时间：女性病人中TT基因型具有更长的时间，而男性中TT基因型携带者却有着相反的结论，即时间变短。经过多变量分析发现，TC基因型病人和CC基因型的病人对于无菌性松动则有着较低的风险患病，故认为T393C是在无菌性松动发生过程中存在一个与性别相关的独立性因素；(3)肥胖因素：无菌性松动影响因素之一。王万胜等[43]通过对34例髋关节翻修和171例未翻修患者的对照发现，翻修组置换前体重、体重指数与随访时体重、体重指数均高于对照组；(4)吸烟也是影响无菌性松动过程的一个因素，Meldrum等[44]对147例髋关节置换的患者用多变量分析法进行回顾性研究后发现，吸烟病人的松动发生率比不吸烟病人高出了4.5倍。

综上所述，人工关节置换术后假体无菌性松动的病因学因素是多样的、复杂的，其中磨损微粒可引起巨噬细胞的趋化和吞噬，造成骨溶解的发生和界膜组织的形成，引起相关炎症介质的释放。因此，通常情况下，磨损微粒与炎症反应的因素是无菌性松动发生过程中的主要因素。针对这些病因学因素，通过规范临床技术操作，并使用更新型的材料进行关节置换，且在置换术后给予适当的药物治疗等，可有效降低人工关节置换术后无菌性松动的发生率。可以预见，随着医疗技术水平不断进步以及患者对生存质量要求的提高，人工关节置换术将会得到更多的临床应用，所以，针对关节置换术后无菌性松动发生机制和临床诊治的深入研究是十分必要的。

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Advancesinetiologyofasepticloosening

LU Fan1, WANG Jing1, QI Ren-bin2

(1DepartmentofOrthopedics,theFirstAffiliatedHospital,2DepartmentofPathophysiology,SchoolofMedicine,
LaboratoryofPathophysiologyofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine,JinanUniversity,
Guangzhou510632,China.E-mail:twjing@jnu.edu.cn)

Artificial joint replacement is an important operation to treat end-stage joint diseases. However, aseptic loosening after artificial joint replacement is the main cause of joint renovation. In this paper, we review the etiological factors of aseptic loosening after artificial joint replacement and analyze the pathogenesis of this process. Four factors of aseptic loosening are included: prosthesis material and installation, mechanical factor, wear particle and inflammation, and other possible factors. These etiological factors are analyzed and summarized in order to provide reference for the diagnosis and treatment.

无菌性松动； 病因学； 机制

Aseptic loosening; Etiology; Mechanism

R363.1

A

1000- 4718(2013)09- 1718- 07

2013- 07- 19

2013- 08- 23

中央高校基本科研业务费专项资金资助项目(No. 21612429)

△通讯作者 Tel： 020-38688548; E-mail: twjing@jnu.edu.cn

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.033