高巧艳， 李明才， 李 燕， 王亚清， 高雪明， 袁仙丽

(宁波大学医学院免疫学研究室，浙江 宁波 315211)

·综述·

IL-33/ST2信号通路在纤维化疾病中的作用*

高巧艳， 李明才， 李 燕△， 王亚清， 高雪明， 袁仙丽

(宁波大学医学院免疫学研究室，浙江 宁波 315211)

白细胞介素(interleukin, IL) 33是Schmitz等[1]通过计算机辅助手段发现的IL-1家族的第11个新成员，又被称为IL-1F11。IL-1家族还包括经典的细胞因子，如IL-1α、IL-1β和IL-18等。IL-33蛋白具有双重功能，它不仅作为细胞因子参与信号通路的转导，还作为核内转录因子参与基因表达的调节[2]。因此，有研究认为它像IL-1α一样，在胞内作为转录因子，胞外作为转录因子NF-κB的诱导因子[3]。IL-33通过结合其受体IL-1受体样1(IL-1 receptor-like 1，IL1RL1)，也称为ST2，发挥它的生物学功能[1,4]。当IL-33与ST2形成复合物后，募集IL-1受体辅助蛋白(IL-1 receptor accessory protein, IL-1RAcP)，与其结合形成三聚体，并通过丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和NF-κB进行信号转导[1,5]。小鼠和人类中，ST2主要在肥大细胞和Th2淋巴细胞中表达[1]。研究发现IL-33与气道炎症[6]、过敏反应[7]和风湿病[8-9]都有关。除了通过IL-33的异二聚体受体ST2/IL-1RAcP诱导Th2免疫反应，最近研究显示，在肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化以及皮肤纤维化等纤维化疾病中发现IL-33和/或ST2表达水平发生了变化，这预示着IL-33/ST2可能与纤维化疾病存在密切联系。本文将对IL-33的生物学特征及IL-33/ST2信号通路在纤维化疾病中的作用进行综述。

1 IL-33生物学特征及表达分布

人IL-33基因位于染色体9p24.1，小鼠与之相对应的基因则位于染色体19qC1。在人和小鼠中，IL-33基因分别编码270和266个氨基酸残基形成的多肽，相应的全长蛋白质分子量分别为30 kD和29.9 kD[1]。

IL-1家族的大多数成员都是经过保守的胞外分泌机制，即在胞质中，初级翻译产物没有活性，需通过caspase-1水解N-端结构区后被激活[10]。最初认为，IL-33也是由前体形式经过caspase-1切割产生的[1]。后来研究表明，IL-33的切割位点与caspase-1的切割位点并不一致，且不具有保守性[3]。随后又有许多研究证明，生理状态下，IL-33并不是caspase-1的直接作用底物，并且它的释放和生物学活性不需要切割分子量为30 kD的IL-33前体，这是IL-33与其它IL-1家族细胞因子生物学上最大的不同[11]。相反，全长的IL-33具有生物学活性，而经caspase切割后会导致自身失活[11-12]。有研究表明，IL-33能被凋亡有关的caspase切割，如caspase-3与caspase-7。这些酶通过使IL-33失活从而抑制异常的免疫反应，但坏死的细胞中却无此现象[12]。

2005年，Schmitz等[1]报道IL-33具有β-三叶草结构，这与IL-1以及成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)极为相似。IL-33作为一个具有双重功能的细胞因子，通过其N-端区域定位在内皮细胞的细胞核中，因其N-端包括1个核定位信号和1个同源结构域(螺旋-转角-螺旋结构域)，从而易于和异染色质结合[3]。

IL-33广泛分布于身体的各器官系统中，主要在非造血细胞中表达，包括成纤维细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、支气管和肠上皮细胞等[1,13-14]。但是它也于造血细胞中表达，如激活的树突细胞和巨噬细胞低水平表达IL-33[1]。IL-33的表达可分为组成性表达和诱导性表达。尽管IL-33在内皮细胞和上皮细胞的表达具有异质性[13, 15]，但是当这些组织细胞暴露在环境中时，细胞都会不断地表达IL-33[3, 13]。表达水平的变化可能是因为内皮细胞的激活。Kuchler等[16]研究表明正常组织的血管表达IL-33；而在伤口修复期间血管新生的早期，IL-33的表达下调；另外，在人的癌组织血管中IL-33不表达。同时，体外培养生长内皮细胞发生接触抑制时，IL-33被诱导提高表达。但当这些细胞传代后，IL-33的表达便会终止。在体外，从炎症组织中分离的原代细胞和体内浸润的炎性细胞中IL-33的表达都增加[9,15,17-18]。另一些研究表明，体外用促炎因子刺激上皮细胞、间质细胞和骨髓细胞时，IL-33的表达会上调[9,14,18-22]。

2 IL-33受体ST2及其诱导的信号通路

ST2是IL-1R/TLR(Toll-like receptor)超家族的一员，主要在心肌细胞表达[23]。在发现它的配体之前的十年间，它一直被认为是孤儿受体(orphan receptor)[24]。直到2005年，Schmitz等[1]通过免疫共沉淀等实验才证明IL-33是ST2的配体。IL-33与ST2受体复合物结合后，募集下游的信号分子，如髓样分化因子 88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)、IL-1受体相关蛋白激酶(IL-1 receptor-associated kinase，IRAK)、IL-1受体相关蛋白酶4(IL-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4)和TNF受体相关因子6(TNF receptor-associated factor 6，TRAF6)，并激活NF-κB和 MAPK信号通路，诱导ERK(extracellular signal-regulated kinase)1/2和p38 MAPK激活，且增加IL-4、IL-5、IL-13分泌，引起Th2型免疫应答。

人的ST2有3种亚型：ST2L、sST2和ST2V，其分别是mRNA前体经过选择性剪切产生。ST2L具膜锚定形式，限制在Th2细胞和肥大细胞的表面[1]，ST2L包括1个胞外结构域(3个连续的免疫球蛋白模体)、1个跨膜结构域和1个Toll/IL-1受体(TIR)胞内结构域。sST2为分泌的可溶性形式，没有跨膜和胞内结构域[25]。除9个氨基酸外，它与胞外的ST2完全相同，并且最近被证明是IL-33的拮抗诱饵受体[26]。各种炎症疾病的病人血清中sST2的浓度均有升高。在胚胎组织、乳腺肿瘤和纤维母细胞中也都有表达[24]。ST2V主要在消化系统器官中表达，例如胃、大肠、小肠和脾[27]。总之，ST2L主要调节IL-33在Th2依赖性炎症过程中的作用，而sST2作为一个诱饵受体阻止ST2L和IL-33相互作用。

3 IL-33/ST2信号通路与纤维化疾病

研究表明，IL-33/ST2信号通路在伤口愈合和组织纤维化过程中可能发挥重要作用。纤维化通常发生在慢性和/或复发性组织损伤的修复后期。在这些组织中，炎症细胞大量浸润，成纤维母细胞持续活化，但间充质干细胞的修复能力却减弱，从而引起了纤维化疾病的发生。纤维化疾病是所有组织和器官系统发病和死亡的主要因素。纤维化的器官重塑可以影响癌症转移，并且在移植者中会加速慢性移植排斥[28]。尽管纤维化疾病对人类的健康影响很大，但是最近还没有直接针对其发病机制的有效治疗方法。

3.1IL-33/ST2与肺纤维化 肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种由多种因素引起的弥漫性肺部炎症疾病。目前已经明确的病因包括：吸入的无机粉尘、有机粉尘、气体、病毒、细菌、真菌、寄生虫、药物及放射性损伤等；还有一些遗传因素，流行病学调查显示肺纤维化有家族聚集性；其它因素如自身免疫性疾病、血管胶原性疾病等[29]；以及一些不明病因的肺纤维化，又称为特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。纤维化病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管。肺纤维化疾病最终会导致病人因呼吸衰竭而死亡。IPF是间质性肺炎的慢性纤维化限制肺功能的一种特殊形式。IPF是一种致命性疾病，患者5年期生存率低于50%，但其病因尚不明确，发病机制也不完全了解。尽管许多药物已经用于临床治疗或者进入临床试验，但是依然没有明确的可以明显提高治疗效果的药物[30]。

尽管如此，对于肺纤维化疾病的研究仍在不断推进。越来越多的研究表明细胞因子在肺纤维化的发生中发挥着至关重要的作用。Zhu等[31]发现肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α)通过诱导肺成纤维细胞胶原生长相关因子，在肺纤维化的发生和发展过程中发挥重要的免疫调节作用。但是TNF-α过度表达可以抑制博莱霉素诱发的肺纤维化[32]。同时IPF病人的转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1及IL-10的水平比正常人显著提高[33]。金晓光等[34]研究发现基质金属蛋白酶(metalloproteinase, MMP)-9及金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP)-1在博莱霉素诱导的肺纤维化形成过程中起着重要的调节作用。也有研究表明，IPF严重恶化的病人血清中ST2的表达水平大幅度升高，并且与病人的严重程度呈正相关[35-36]。2006年，Tajima等[37]发现，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，IL-4、IL-5、IL-1β和TNF-α的表达量在第7天显著增加。ST2和TGF-β1的表达量在第7天到第21天时显著增加，在第14天时达到峰值。这表明ST2参与了肺组织纤维化时的免疫应答，并且可能起着调节肺纤维化的作用。由于ST2是IL-33的特异性受体，IL-33/ST2信号通路在肺纤维化病人中可能也发挥着十分重要的作用。

3.2IL-33/ST2与肝纤维化 肝纤维化是肝细胞坏死或损伤后的常见反应，可由多种因素引起，任何破坏肝脏内环境稳定的过程，尤其是炎症、毒性损害、肝血流改变、病毒感染、先天性代谢障碍、肝内循环紊乱和胆汁流动阻塞等都可导致肝纤维化[38]。肝纤维化是各种损伤引发的慢性肝病、肝硬化、肝癌的共同病理基础和必经阶段[39]，其病理学特征为肝脏细胞外基质(extra cellular matrix, ECM)过度沉积。肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)的活化、增殖是其发生的主要细胞学基础[40]。HSCs活化后可分泌大量ECM沉积于肝脏。各种刺激因子作用于HSCs后，通过受体介导的信号转导系统启动核内靶基因的复制、转录及表达，实现HSCs的活化、增殖。TGF-β1是目前公认最重要的致纤维化的细胞因子[41]。

IL-33通过与ST2/IL-1RAcP受体作用，诱导Th2细胞因子的合成。由于Th2型细胞在纤维化疾病中发挥重要作用，因此Marvie等[42]研究IL-33在肝纤维化中的作用时，通过real-time PCR分析了IL-33、ST2和IL-1RAcP基因在小鼠与人的正常肝脏和纤维化肝脏以及人的肝癌细胞中的表达差异；通过Wes-tern blotting和免疫定位分析的方法从正常和纤维化的肝细胞中检测了IL-33蛋白的表达差异。结果发现IL-33和ST2 mRNA在小鼠和人纤维化的肝中过表达，而在人肝癌细胞中则不表达。纤维化肝脏中IL-33的表达水平与ST2和胶原蛋白的表达水平一致。正常人和小鼠IL-33主要来源于肝窦状内皮细胞，而在纤维化的肝脏中，其主要来源于激活的HSCs。同时，用促炎因子刺激培养的HSCs时，IL-33的表达也相应升高。总之，IL-33可能诱导肝纤维化的发生，IL-33/ST2信号通路可能在肝纤维化的发生和发展中起着重要的作用。

3.3IL-33/ST2与心脏纤维化 在众多心脏纤维化研究中，纤维化的过程被认为是机体对于“损伤”修复的一种失控炎症反应，是心肌长期负载的一种标志。目前心脏纤维化与心肌细胞的病理生理学关系仍然不是特别清楚。但是在这种慢性炎症过程中，包括巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞等在内的多种炎症细胞参与其中，并释放多种炎症因子：如TGF-β、TNF-α、IL-6等，导致肌成纤维细胞的形成并大量分泌ECM，最终导致纤维化[28]。有报道显示，在心脏受到机械压力时，心肌细胞和纤维母细胞中ST2的表达显著上调[23]。这对于辨别ST2的功能配体IL-33特别重要，因为IL-33是机械压力诱导心肌纤维的产物[1]。研究表明IL-33/ST2信号在调节拉伸的心肌成纤维细胞和心肌细胞中发挥重要作用[43-44]。事实上，敲除ST2基因会导致严重的心肌细胞肥大和心脏间质纤维化[45]。ST2的表达与急性心力衰竭的病人有很大相关性，它可能与利尿肽起到协同作用[46]。

IL-33/ST2信号通路控制心肌细胞肥大和心肌纤维化。ST2基因敲除小鼠在外界压力过大时，会导致心肌肥大和纤维化。另外，在研究重组IL-33治疗野生型鼠心肌肥大和纤维化时发现，其心肌肥大和纤维化程度均有所下降。IL-33/ST2信号是一个重要的心血管保护机制，并且可以在心肌细胞和纤维母细胞遭受机械负载时提供旁分泌信号[45]。最近Zhu等[47]用分离出来的家兔心肌成纤维细胞研究IL-33对心肌成纤维细胞基因表达和活性的影响时发现，IL-33的受体ST2在mRNA和蛋白水平都有表达；同时，用不同剂量的IL-33处理后检测胞外基质蛋白、促炎因子、趋化因子的表达以及包括心肌成纤维细胞增殖和胶原收缩与迁移在内的心肌成纤维细胞的活动时，发现IL-33不直接抑制Ⅰ和Ⅲ型胶原产物，而是通过调节IL-6和单核细胞趋化蛋白-1的表达量增加起作用。这都表明IL-33在调节成纤维细胞的功能和基因表达时起重要作用。

3.4IL-33/ST2与皮肤纤维化 IL33/ST2信号转导除了与上述纤维化相关外，越来越多的研究认为它在皮肤纤维化中也发挥重要作用。Manetti等[48]发现，正常人活检皮肤组织的内皮细胞和角质细胞中IL-33蛋白组成型表达，在内皮细胞和成纤维细胞中ST2的表达非常弱；系统性硬化症病人早期的皮肤活检组织内皮细胞和上皮细胞中IL-33蛋白表达下调或缺失，而IL-33 mRNA正常表达甚至表达上调，并且在内皮细胞，血管周围浸润的肥大细胞、CD68阳性巨噬细胞、CD3阳性T细胞、CD20阳性B细胞和活化的成纤维细胞中ST2的表达量也显著增加；系统性硬化症病人晚期皮肤活检组织的大多数内皮细胞都发现IL-33表达而ST2的表达很弱。这可能是因为早期系统性硬化症患者内皮细胞激活或者受损之后，IL-33可能是作为一个内源性的“危险信号/警示信号”被释放。释放之后，通过激活下游表达ST2的不同细胞类型的信号通路起作用，这就使得ST2的表达显著增加。而晚期系统性硬化症患者仅存的功能血管中存在IL-33的组成型表达，这可能是在其进展期IL-33促使部分内皮细胞进入了休眠期。Rankin等[49]发现IL-33可以增加IL-13 mRNA的表达，并且后者的增加能加速皮肤纤维化的发生。同时IL-33还可以引起胶原蛋白Ⅲ、胶原蛋白Ⅵ和TIMP-1等ECM相关蛋白的改变，这使得皮肤纤维化的发生进一步加强。

3.5IL-33/ST2与其它纤维化疾病 创伤性急性肾纤维化是慢性肾病发展的一个主要危险因素，通常肾纤维化多发生在肾小管间质[50]，而慢性肾病又是发达国家的主要死亡原因之一。目前对于如何从分子水平抑制这种创伤性引起的急性肾脏纤维化的研究甚少。在肾脏受累的系统性硬化症的病人中，肾小管周围毛细血管内皮细胞中IL-33几乎不表达，在肾小球、肾小管和肾小管周围毛细血管中ST2的表达量显著增强；然而正常对照组样本肾小管周围毛细血管内皮细胞中IL-33组成型表达，而ST2表达较弱[48]。这与IL-33/ST2信号通路在皮肤纤维化中的结果一致。

动脉粥样硬化主要表现为动脉血管壁的慢性炎症反应，其中辅助性T细胞(helper T-cells,Th)1和Th2是炎症反应中的核心调节因素[51]。而调节性T细胞(regulatory T-cells,Treg)可以使Th1细胞向Th2细胞转化，通过调节Th1/Th2细胞的平衡在免疫系统稳态中发挥重要作用。有研究发现，Treg细胞在小鼠动脉粥样硬化模型中具有保护作用[52]。Wasserman等[53]的研究表明抑制IL-33/ST2信号通路可能会导致动脉粥样硬化中Treg细胞的减少。同时体外用IL-33处理巨噬细胞来源的泡沫细胞，发现该细胞对低密度脂蛋白的吸收减少，而胆固醇外流增加。并且，IL-33还可以下调与脂质吸收和储存相关基因的表达，上调与胆固醇外流相关基因的表达。这些均表明IL-33可抑制巨噬细胞来源的泡沫细胞的形成，这可能是IL-33抑制动脉粥样硬化的重要分子机制之一。但也有研究显示IL-33还可以通过诱导IL-5表达水平的升高，减少动脉粥样硬化的发生[54]。这些研究均表明IL-33/ST2信号通路与动脉粥样硬化疾病具有紧密联系。

4展望

IL-33作为IL-1家族新成员，与IL-1α一样，IL-33也是一个具有转录因子活性的双重功能的细胞因子。它通过与Th2细胞、肥大细胞等多种免疫细胞表达的ST2受体相互作用，诱导下游的信号通路[5,55]。在纤维化疾病中，IL-33和(或)ST2表达水平的不正常升高，导致相关细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和干扰素γ表达水平出现异常，这与IL-33的调节作用密不可分[47,54]。

通过对纤维化疾病的研究发现，IL-33/ST2信号通路与其密切相关。IL-33可能通过促进或者抑制胶原产物的形成对不同部位纤维化的发生发挥不同功能。如IL-33可能对心脏纤维化和动脉粥样硬化具有治疗作用，而可能会促进肺、肝纤维化、皮肤纤维化和肾脏纤维化的发生。同时关于IL-33的诸多问题也还不是特别清楚，例如IL-33/ST2信号通路在纤维化疾病中为什么异常表达，通过何种途径影响其它炎性因子，以及该信号通路在纤维化疾病中的具体机制是什么？这些都需要更加深入的研究。但是IL-33/ST2信号通路在纤维化疾病的预防和治疗方面可能是一个新的靶点。我们相信随着对IL-33/ST2信号通路的深入研究，必将为治疗纤维化疾病选择新的药物提供理论依据，并且也为临床抗纤维化药物的开发提供新方向。

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RoleofIL-33/ST2signalingpathwayinfibrosisdiseases

GAO Qiao-yan, LI Ming-cai, LI Yan, WANG Ya-qing, GAO Xue-ming, YUAN Xian-li

(DepartmentofImmunology,MedicalSchoolofNingboUniversity,Ningbo315211,China.E-mail:yanli319@yahoo.com)

Interleukin (IL)-33 is a member of IL-1 family. It is identified as a functional ligand for ST2 which is an IL-1 receptor-like protein. IL-33/ST2 signaling is involved in T-cell-mediated immune responses. Increasing evidence indicates that IL-33 has different roles in different diseases. Recently, some studies have demonstrated that IL-33 may be related to the genesis and development of fibrosis diseases. We review current knowledge of the biological characteristics of IL-33 and the role of IL-33/ST2 signaling pathway in fibrosis diseases.

白细胞介素33； ST2蛋白； 纤维化疾病

Interleukin-33; ST2 protein; Fibrosis diseases

R363

A

1000- 4718(2013)09- 1712- 06

2013- 03- 20

2013- 06- 26

国家自然科学基金资助项目(No.81070034)；浙江省自然科学基金资助项目(No.LY13H090014)；宁波市科技创新团队项目(No.2011B82014)；宁波市重点学科项目(No.XKL11D2112；XKL11D2113)；宁波大学研究生科研创新基金资助项目(No.G12JA004)

△通讯作者Tel: 0574-87609893； E-mail: yanli319@yahoo.com

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.09.032