谢 华，孙建琴

尿酸是体内嘌呤代谢的终产物，人类因缺乏尿素酶，尿酸水平比较高，这被认为是生物进化的结果[1]。尿酸是体内强的抗氧化剂，较之维生素C要强大几倍。但是近十几年的研究提示升高的血尿酸水平是各种慢性疾病的危险因素，包括高血压、心血管疾病、肾脏疾病，并与代谢综合征中的各个组分均有关，其中肥胖特别是腹型肥胖与高尿酸血症关系密切[2-3]。高尿酸血症被认为是肥胖和高胰岛素血症的独立预测因子，而肥胖时脂肪细胞中的氧化应激与慢性炎症引起的脂肪因子和炎性因子不平衡则是肥胖相关胰岛素抵抗和心血管疾病发展的主要机制[4-5]。鉴于高尿酸血症和肥胖时体内代谢之间的相互影响，本文就尿酸与脂肪细胞之间的关系进行综述，为进一步研究肥胖合并高尿酸血症的发病机制提供思路。

1　尿酸的代谢和生理功能

尿酸是人体内细胞分解的核酸和食物嘌呤代谢的终产物，其中食物嘌呤仅占尿酸生成的1/3。尿酸是一种无色无味的弱有机酸。pH值为5.0～6.0,在水中溶解度较低，不超过15 mg/dl。黄嘌呤氧化酶是尿酸生成的关键酶。每日产生的尿酸大部分经肾脏随尿液排出体外，其余经肝胆排入肠腔后被细菌分解为氨随粪便排出[6]。以往认为尿酸在人体内没有任何的生理功能，但近年研究表明尿酸并不是一种没有功能的代谢产物，而是人体抗氧化体系的主要组成部分。尿酸是很强的抗氧化剂，可与超氧阴离子、过氧化氢、羟基离子反应，特别是过氧亚硝酸盐阴离子结合，清除细胞内的自由基，从而减轻细胞氧化应激损伤[7]。

2　肥胖合并高尿酸血症的流行现况

目前现有的资料均显示高尿酸与肥胖密切相关，正常尿酸水平人群中超重者占20.8%，肥胖者占15.2%，而高尿酸血症人群则分别为40.1% 和31.3%。在体质指数(BMI)<25.0 kg/m2的人群中高尿酸血症的患病率为17.8%,而BMI ≥25.0 kg/m2的人群为37.1%，后者为前者的2倍以上[8]。对健康体检人群的研究也显示，无论男女高尿酸血症人群的肥胖发生率均较正常尿酸人群要高，同时尿酸和肥胖之间呈显著正相关[9]。越来越多研究还提示，肥胖中的腹型肥胖与尿酸的关系更为密切。在对699例糖尿病患者腹部脂肪与尿酸水平关系的研究中显示，腹部脂肪面积与尿酸水平呈正相关，而皮下脂肪面积则与糖尿病患者尿酸不相关[10]。Matsuura等[11]报道腹型肥胖患者的尿酸排泄较皮下脂肪肥胖者要高，因此认为腹部脂肪聚集与尿酸升高有关。另有报道痛风患者腹部脂肪面积较健康人大，同时尿酸高排出的痛风患者腹部脂肪面积较低排出的患者要大[12]。

3　尿酸对脂肪细胞的作用

许多学者认为高尿酸血症是继发于肥胖和高胰岛素血症的现象，这是因为胰岛素抵抗、肥胖时的代谢改变影响了尿酸的正常代谢。但是有时在高胰岛素血症之前就存在高尿酸血症多年，这就很难把尿酸升高归结于胰岛素的作用。近年果糖可以诱导大鼠尿酸水平升高的试验表明，尿酸可能不仅是肥胖等慢性病的继发结果[13]。已有研究认为，尿酸可独立于肥胖和高胰岛素血症来预测代谢综合征[14]，这促使我们重新思考尿酸的作用。

2005年就有体外实验表明，尿酸可以直接导致血管平滑肌增殖，并通过血管内皮细胞上的URAT1进入细胞，激活核因子-κB(NF-κB)炎症信号途径，刺激炎性相关因子〔环氧化酶-2(COX-2)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)〕释放从而促进内皮细胞炎症反应，并促进内皮细胞中细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达增加[15]，该研究显示了尿酸对血管内皮细胞损伤的新机制。而该作者最新的研究则显示，尿酸还可以直接作用于脂肪细胞引起脂肪细胞的炎症反应。将尿酸与3T3L-1前脂肪细胞培养后，尿酸可增加脂肪组织中MCP-1表达，同时脂肪细胞因子脂联素产生则明显减少。不仅在体外，在体内即高尿酸血症的代谢综合征小鼠中也可观察到脂肪组织中MCP-1表达增加和脂联素减少,给予别嘌呤醇降低小鼠尿酸水平可减轻脂肪组织中MCP-1表达，并减轻尿酸引起的脂肪细胞中巨噬细胞浸润和肿瘤坏死因子- a(TNF-a)升高[16]。URAT1是尿酸进入细胞内的转运体，其不仅在肾小管和血管内皮细胞中表达，在脂肪细胞中也有表达。可能因为脂肪细胞中表达UART1,尿酸能进入脂肪细胞内引起炎症反应。另外给予过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂罗格列酮则可减轻尿酸所致脂肪细胞的炎症反应，提示尿酸在脂肪细胞中的促炎症反应还涉及PPAR-γ信号途径[17]。

虽然尿酸为抗氧化剂，但有研究认为，在肥胖状态下，尿酸则变为促氧化剂，并直接参与了脂肪细胞的增殖和ROS产生。Sautin等[18]研究显示，小鼠脂肪细胞的分化与ROS产生及尿酸摄取有关，溶解的尿酸刺激成熟脂肪细胞中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶活性增加及ROS产生。由尿酸刺激脂肪细胞中NADPH氧化酶依赖的ROS产生可导致MAP激酶p38和细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)的磷酸化，一氧化氮生物活性的下降，蛋白亚硝基化和脂肪氧化，过氧化物清除剂和NADPH氧化酶抑制剂可部分阻止这一反应。前述的尿酸刺激脂肪细胞中MCP-1的反应也是通过该途径。脂肪细胞中的氧化应激是肥胖和胰岛素抵抗的主要原因，并且参与了心血管疾病的发生，因此脂肪细胞中高尿酸血症诱导的氧化应激在肥胖发生发展中可能有着一定的作用。

4　脂肪细胞对尿酸的作用

脂肪细胞不仅储存能量，而且是人体最大的内分泌器官。脂肪细胞分泌的脂肪因子在能量代谢、肥胖发生中有着重要的作用。瘦素(leptin)、脂联素(adiponection)、抵抗素(resistin)、内脏脂肪素(visfatin)、炎性因子等与代谢性疾病相关的脂肪内分泌激素均影响尿酸的代谢。研究发现，在肥胖患者中，除脂联素水平下降外，其他脂肪因子的水平均较正常人升高。最新的专家共识提出：腹型肥胖是高尿酸血症的独立危险因素，而脂肪因子在其中起了重要作用[19]。

4.1瘦素瘦素是体内的肥胖基因，在肥胖人群中瘦素的表达显著升高。在高尿酸人群中，瘦素的水平也与尿酸呈正相关，提示瘦素可能影响尿酸的代谢。瘦素会降低肾脏对尿酸的清除能力，而尿酸也会影响肾脏对瘦素的清除并增加瘦素基因的表达。瘦素对尿酸的作用还可通过高胰岛素血症和胰岛素抵抗所实现：瘦素血症促使胰岛素抵抗发生，而胰岛素抵抗时，由于糖代谢紊乱导致体内嘌呤生成增加，从而使得尿酸生成增加。另外胰岛素抵抗时，肾小管肾近曲小管的Na+/H+泵的活性亢进，钠离子重吸收增加，从而导致对尿酸的重吸收增加[20]。

4.2脂联素脂联素被认为是细胞胰岛素的增敏剂，肥胖患者存在胰岛素抵抗且其脂联素水平较正常者低。尿酸与脂联素关系比较明确，在校正年龄、吸烟、饮酒、BMI、血压、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、血脂后，脂联素水平与血尿酸呈负相关[21]。另外当脂联素分泌受到抑制后，血管内皮细胞一氧化氮生成减少，导致内皮功能障碍，加重胰岛素抵抗，进一步引起尿酸水平升高。

4.3抵抗素抵抗素也是在腹部脂肪中高表达，其生物学效应为胰岛素抵抗的作用。有研究显示其通过加重组织胰岛素抵抗引起血尿酸水平升高。但是另有研究发现正常体质量患者的抵抗素与血尿酸相关，但与超重和肥胖患者无关[22]。而在对心肌梗死患者的小样本研究中认为抵抗素与尿酸无关[23]。与内脂素一样，目前还没有足够证据表明抵抗素参与了高尿酸血症的形成。

4.4内脂素内脂素是主要由内脏脂肪分泌的脂肪细胞因子，与腹型肥胖密切相关，但是其与血尿酸关系还有待进一步研究。有学者认为内脂素促进内脏脂肪堆积，并且具有模拟胰岛素功能，因而促进尿酸水平升高。但是Chen等[24]就内脂素与代谢综合征的各组分研究显示，内脂素仅与体质量呈负相关，并未发现其与尿酸水平之间的关系。目前内脂素与尿酸的研究较少，因此需要更多的研究确立两者的关系。

4.5炎性因子增大的脂肪细胞，尤其是腹部脂肪细胞具有强大的分泌各种炎性因子的能力。炎性因子通过加速炎性细胞和血管细胞凋亡和坏死，促使合成尿酸所需的原料增加，从而导致尿酸水平升高。炎性因子还可激活氧化应激反应，导致黄嘌呤氧化酶生成增加，引起血尿酸水平升高。另外这些炎性因子通过影响胰岛素对葡萄糖以及脂肪的代谢作用引起胰岛素抵抗，最终导致尿酸的生成和肾小管对尿酸的重吸收增加[17]。流行病学也证实，伴有高水平C反应蛋白(CRP)的儿童更易发生高尿酸血症，血尿酸水平随着CRP水平增加而升高[25]。而在糖尿病患者中，尿酸水平与CRP呈负相关[26]。

5　小结

越来越多的研究表明，尿酸不仅是作为嘌呤代谢产物，在某种程度上其有类似细胞因子的促进炎症反应和氧化应激的作用，因而也可能作为肥胖等慢性病的始动因子之一。随着肥胖和高尿酸血症发生率的提高，肥胖合并高尿酸血症的人群也在不断增加，这给慢性疾病防治带来了新的挑战。今后可以针对尿酸与脂肪细胞之间的关系做深入研究，为防治这类疾病提供新途径。

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