郑兴惠 于红霞

（遵义医学院第三附属医院新生儿科，贵州 遵义 563000）

新生儿缺氧缺血性心肌损害过程中IL-6的研究进展

郑兴惠 于红霞

（遵义医学院第三附属医院新生儿科，贵州 遵义 563000）

新生儿；缺氧；缺血；心肌损害；研究进展

胎儿宫内窘迫及围产期窒息一直是威胁新生儿生命，甚至影响到其长期生存质量的临床危重症。随着围产医学的发展，窒息复苏成功率的提高，早期新生儿的存活率也明显提高。但由于窒息及窒息后造成的心、脑、肾等全身多脏器缺氧缺血损害在临床中却并不少见。同时，新生儿心肌细胞、心血管功能尚未成熟，心脏储备低，所以常常会引起的缺氧缺血性心肌损害（hypoxic-ischemic myocardial injury，HIM）。据报道，新生儿发生缺氧缺血性心肌损害的发生概率为40%，也有报到达73%[1]。随着分子生物学的发展，以及对婴幼儿心肌损害的发病机制认识的不断深入，认为炎症免疫反应在心肌损害发生、发展中起着重要作用。本文对参与新生儿缺氧缺血性心肌损害过程中的IL-6作一综述。

1 IL-6的产生、生物特性

白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是IL家族中的一种重要的具有分化和促进生长作用的多功能细胞因子，主要是由多种有核细胞，如成纤维细胞、单核巨噬细胞、T（主要是Th2细胞）细胞、B细胞、血管内皮细胞、上皮细胞、成骨细胞，在脑内星形胶质细胞和小胶质细胞[2]也能合成分泌的一种多肽，并作用于不同的靶细胞。在体内IL-6能诱导B细胞增殖、分化并产生抗体[3]。B细胞在受到抗原刺激后活化，分化为IgM、IgG、IgA型抗体时，尤其需要IL-6参与。同时IL-6是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的终末辅助因子，可诱导CTL活性，使未成熟的胸腺细胞发育成CTL。IL-6也是T细胞活化因子，通过第二信使效应还可诱导T细胞表达IL-2受体。IL-6是急性期反应蛋白强力诱导剂，能在基因转录水平上诱导肝细胞合成急性期反应蛋白，其中以淀粉状蛋白A和C反应蛋白增加尤为明显[4]。IL-6还可与其他细胞因子协同促进早期骨髓干细胞生长，增强血细胞分化，促进其集落形成。同时在免疫调节、血细胞生成、炎症和肿瘤[发生等方面发挥重要的生物学效应，是机体免疫-神经-内分泌调节的主要因子，与临床很多炎症免疫参与的疾病密切相关。

2 IL-6与疾病的关系

①参与心血管系统疾病的发生、发展：心肌缺血、冠状动脉粥样硬化[5]、心绞痛、高血压等患者均伴有IL-6水平异常增高。Kaneko等[6]通过对心肌细胞研究发现，缺氧时，心肌细胞IL-6mRNA表达上调，冠状动脉IL-6免疫阳性，血清中IL-6含量亦增多，能通过它们对心肌的直接毒害或者通过介导中性粒细胞浸润和激活的作用导致心肌受损，提示IL-6在心肌缺血缺氧损伤的心功能障碍中起着很重要的作用。Fischer P等[7]等研究发现IL-6与充血性心力衰竭（CHF）有关，IL-6具有介导细胞增殖、负性肌力和心肌肥大的效应，血清IL-6水平持续增高，预示着心衰患者的严重程度，证实IL-6是心衰患者强有力的独立预报因子[8,9]。②在中枢神经系统的作用：在中枢神经内IL-6主要由胶质细胞产生，既是抗炎因子，又是促炎因子。据杜冀晖等[10,11]研究报道正常新生儿脑脊液中含一定浓度的IL-6，维持神经细胞正常生长、生存，可通过促神经生长因子（nerve growth factor，NGF） 的分泌抑制TNF-α和IL-1β的合成，对抗兴奋性氨基酸的神经毒性。对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。但IL-6 的过度分泌会刺激细胞间黏附分子-1的合成，使炎性细胞大量聚集在病变区域，增加中性粒细胞在趋化因子的刺激下，释放毒性氧基，导致脑细胞水肿或坏死。其在中枢神经系统调节机体损伤和防御中起着双向作用，是中枢神经系统调节机体抗损伤和防御的重要因子[12]。③在炎症中的作用：表现为两方面，可调节免疫应答，平衡前炎性因子和早期细胞因子的损伤效应而起到保护作用，也可通过促进血管生成，上调基质金属蛋白酶表达，诱导抗凋亡因子表达，加重自身免疫反应而起到损伤作用[13]。Schools等[14]发现细菌感染时，血清IL-6表达明显增高，从而介导前列腺素类物质合成，同时增加肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor- alpha，TNF-α）、干扰素γ等的致炎作用，增加微血管壁通透性和趋化作用，激活炎性细胞，诱发溶酶体酶、蛋白水解酶等导致组织损伤。是介导机体炎症反应的重要细胞因子。④参与血管、血细胞的形成：研究发现妊娠早期胎盘含有大量IL-6mRNA，且蜕膜含有IL- 6mRNA，推断IL-6可能参与协同其他因子，参与母儿的相融合和滋养细胞的浸润过程[15,16]。⑤参与免疫异常疾病的发生：如高丙种球蛋白血症、心肌黏液瘤、慢性类风湿性关节炎、银屑病等[17]患者体内均伴有IL-6水平异常增高。IL-6具有主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原诱导能力，可引起免疫细胞对自身抗原呈递异常而触发自身免疫反应，并促进产生IgA的B细胞克隆分化。⑥在肿瘤中的作用：IL-6在细胞凋亡的调控中具有双重性，可与肿瘤坏死因子一起诱导细胞的凋亡，也可以通过抑制细胞凋亡而对靶细胞发挥增殖，促进肿瘤新生血管形成，上调基质金属蛋白酶表达，增加侵袭性，具有一定的抗凋亡作用。Ara等研究显示IL-6是一种具有抗凋亡作用的肿瘤致病活性的细胞因子[18]，对肿瘤细胞增殖和存活具有多效应性，发现在骨转移癌患者中，血清IL-6水平增高[19]。王秋兰[20]等研究发现，宫颈癌组织中IL-6也高表达。因此IL-6在肿瘤细胞生长、凋亡、分化等过程中起着重要作用。

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