王 莹马 瑶*

(1 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050；2 天津中医药大学，天津 300193)

常见药用辅料引起的不良反应案例概述

王 莹1,2马 瑶1*

(1 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京 100050；2 天津中医药大学，天津 300193)

部分已上市药物会产生除治疗目的之外的不良反应，引起该现象的原因可能是药物本身或其代谢物具有一定毒性，也可能是由于添加的药用辅料引起。本文通过文献调研，对常用药用辅料引起药物不良反应的案例进行综述，为临床合理及安全用药提供参考。

上市药物；不良反应；药用辅料；安全用药

我国《药品管理法》规定：药用辅料是指生物药品和调剂处方时所用的赋形剂与附加剂，即除主要活性成分以外的一切物料的总称。具有提高药物疗效、降低药物毒副作用及提高生物利用度等重要作用。常见如：防腐剂、着色剂、助溶剂、矫味剂、吸附剂及增溶剂等。药物不良反应是指在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能过程中，人在接受正常剂量的药物时出现的任何有害的与用药目的无关的反应。随着新剂型和给药系统的开发，药用辅料的应用越来越广泛，通常认为辅料是无活性的，出现不良反应时，一般不会认为是由辅料引起，故其安全性并未得到重视。随着药物类型的不断增加，各种不良反应相继出现，辅料的安全性逐渐受到关注。本文着重介绍药用辅料中用以增加药物溶解度的助溶剂及增溶剂引起不良反应的案例。

2006年4月，广州中山大学第三附属医院患者在使用了齐齐哈尔第二制药厂生产的亮甲菌素注射液后出现了急性肾功能衰竭症状。仅从19日到30日，由于肾衰导致患者死亡9例[1]。经中国卫生部证实，引起该严重不良反应的原因为二甘醇代替了原本应该添加的辅料丙二醇，且DEG含量达30%(v/v)[2]。这是我国首桩使用假药用辅料造成严重后果的药难事件。又有近年发生的药害事件—铬超标胶囊。由此，药用辅料的安全性引起人们的高度重视。

1 聚山梨酯类

聚山梨酯类（吐温）是山梨醇及其脱水物的单油酸酯与环氧乙烷的共聚物，为非离子型表面活性剂，通常作为增溶剂、稳定剂或乳化剂[3]。用于药物、化妆品及食品中。但该类物质的应用会引起各种不良反应，如过敏反应、中性粒细胞减少及溶血等。以下为已报道的聚山梨酯引起的不良反应案例。

一位72岁的男性白人，在静脉注射胺碘酮治疗阵发性室性心动过速时，24h内出现急性肝功能衰竭和肾功能衰竭，观察到血清转氨酶显著升高，凝血时间增长，肾功能减退及血小板减少，停药7d后症状消失，口服胺碘酮未见肝毒性，认为该现象的出现是由于注射液中加入了表面活性剂聚山梨酯80的缘故。还有一些常见的副作用，如光过敏，甲状腺功能亢进等，以及约15%～40%的人长期使用聚山梨酯80后会出现肝损伤[4]。另有聚山梨酯80单独可引起与注射胺碘酮极其相似的低血压反应，而注射不含聚山梨酯80的胺碘酮未出现低血压。综上，大量实验证明胺碘酮的不良反应由聚山梨酯80引起[5]。

抗肿瘤药物依托泊苷临床使用了近40年，可口服及注射给药，一般注射剂耐受性好，但会出现少有的Ⅰ型超敏反应，表现为呼吸困难、低血压、支气管痉挛及皮肤潮红等。1例19岁无过敏史男性，静脉注射依托泊苷治疗生殖细胞肿瘤时，抱怨全身不适并呼吸急促，随后出现低血压及心动过速，停止给药，经治疗1h后恢复。接下来用磷酸依托泊苷替代治疗，未见过敏反应；口服依托泊苷的添加辅料为柠檬酸、甘油及聚乙二醇(PEG)，用药时未见过敏反应发生；动物模型中观察到聚山梨酯可诱导组胺释放，引起过敏反应。综上认为注射用依托泊苷的溶剂Tween 80是引起过敏反应的主要原因[6]。

在用达贝汀治疗一位无过敏史及药物过敏的75岁女性急慢性肾功能衰竭引起的贫血，每周给药，第三次给药后11h患者出现全身荨麻疹瘙痒反应，并引起中度口面部血管性水肿。此药物中含0.05mg/mL聚山梨酯80[3]，被认为是引起不良反应的原因。

抗肿瘤药物多西他赛使用后会引起中性粒细胞减少，骨骼肌毒性，外周神经病变及过敏反应等，制剂配方中含有聚山梨酯80被认为是引起此副作用的原因[7]。

由于许多抗肿瘤药物存在难溶问题，聚山梨酯80常作为表面活性剂助溶，因此在药物尤其是抗肿瘤药物中的应用较为广泛，其在不同药物中引起的不良反应也不尽相同，使用前及使用过程中需要密切观察患者的反应，限制了其在药物中的使用范围。同时，也提醒制药企业在选用聚山梨酯80作为辅料时需严格研究其可能引起的毒副作用，以辅助临床安全用药。

2 聚氧乙烯环氧蓖麻油(Cremophor EL，CrEL)

CrEL是由蓖麻油与环氧乙烷在高压加热催化条件下形成的包含多种成分的混合物，属于非离子型表面活性剂，其作为增溶剂和乳化剂在化工医药、化妆品及农业等领域应用广泛。之前认为CrEL是惰性溶剂，但随着应用的不断拓展，发现其具有一定的生物学效应，且与一系列的不良反应有关，包括超敏反应、脂蛋白异常及外周神经病变等[8]。

抗肿瘤药物紫杉醇由于不良反应使其在临床应用时受到限制，常见不良反应为急性过敏反应，表现为呼吸困难、面色潮红、皮疹、心动过速、全身性荨麻疹及血管性水肿等[8]。此注射液的溶媒为50%CrEL及50%无水乙醇，经不断探索认为其中的CrEL是引起以上不良反应的主要原因。

20世纪70年代的强效亲脂麻醉剂丙泊酚，最初被溶于CrEL中使用，但随后临床实验发现CrEL可引起过敏反应而最终被10%的大豆油所替代[9,10]。

CrEL类似于聚山梨酯80，常作为药物注射液的增溶剂，曾一度认为二者为惰性附加剂无生物活性，但经过不断研究发现二者均可以与磷脂双分子层及多数蛋白质直接作用[11,12]，可改变药物活性成分的性质和/或导致病理生理反应，如急性过敏反应[13]。关于其引起过敏反应的原理，研究者各持己见，但多数认为与补体激活有关[14-16]，其具体过程仍待求证。由上述案例可见，CrEL一旦引起不良发应后果均较严重，因此，在未明确其引起过敏反应机制的情况下，建议制药企业对其使用剂量以及药物适应症应加以更严格的控制。

3 丙二醇

有机溶剂丙二醇广泛用于医药行业、食品行业及农业中，其可能引起的毒性作用表现为渗透压升高、乳酸性酸中毒、血管内溶血、抑郁症、癫痫及心脏呼吸停止等[17]。

Huggon等在1990年报道了关于丙二醇引起的不良反应的案例，一个3.4kg的男婴，在静脉滴注依诺昔酮治疗房室间隔缺损时，出现了渗透压增高的症状，经分析丙二醇为引起该现象的主要原因，且此制剂中含丙二醇高达41.3% (w/v)[18]。

2005年的一篇报告中描述了多个因使用含丙二醇的药物而引起不良反应的事件：有酗酒史的一位48岁男性，因吸入性肺炎导致的呼吸性衰竭入院；41岁伴有HIV感染，卡氏肺囊虫引起肺炎的男子，因高烧咳嗽入院；30岁女性，因感染性心内膜炎住院；男性53岁，因弥漫性网状结节性间质性肺浸润入院治疗。以上4位患者均因静脉滴注了苯二氮类药物劳拉西泮而出现渗透压升高现象(渗透压高于310mOsm/kg 时视为高渗)，最高者达到408mOsm/kg，较低者亦达到380mOsm/kg；另有一位有酗酒史的61岁男性，因癫痫持续状态住院治疗，应用地西泮后亦出现高渗症状，停药后24h或72h可恢复正常[19]。经分析推测得出引起该不良反应的原因为两种药物中添加了丙二醇。

2010年Zosel等报道，一位50岁有酗酒史和可卡因滥用史的男性，因心脏骤停而入院，在大量注射劳拉西泮后，患者出现急性肾小管坏死及肾功能衰竭、乳酸性酸中毒及缺氧性脑损伤，入院后12d死亡。经分析后认为是由于过量注射劳拉西泮致使丙二醇蓄积导致的急性毒性引起患者中毒及死亡[20]。

上述案例中出现的不良反应均因药物中添加了丙二醇，但其机制尚不明确。推测引起乳酸性酸中毒的原因为丙二醇进入体内后参与三羧酸循环，经乙醇脱氢酶氧化为乳酸，通过肝脏清除转化为丙酮酸代谢排出，丙二醇蓄积引起乳酸堆积，进而引起乳酸性酸中毒[20]。

4 甘露醇

甘露醇广泛用作食品添加剂及药用制剂的赋形剂及固体、液体的稀释剂，临床可作为治疗用药，如药物中毒、肾性少尿、青光眼及颅内压增高等[21]。使用甘露醇也会引起一定的不良反应，如水和电解质紊乱、寒战发热、排尿困难、过敏性皮疹、荨麻疹、呼吸困难及渗透性肾病等，外渗还可导致组织水肿及皮肤坏死。

1981年一篇病例报告中提到，在美国明尼苏达大学医院一位10岁女孩，在治疗伴有瑞氏综合征的非创伤性脑水肿，应用甘露醇时导致了严重的不良反应，包括血清磷浓度及血清钙浓度均下降及血清渗透压升高，而水肿导致的颅内高压因无法用药物治疗，最终进行了开颅手术[22]。

Inoue等报道，一位63岁女性动脉瘤切除手术后出现急性脑水肿导致颅内压增高，手术时出现库欣反应，即心脏收缩压升高、脉压增大，进而出现潮式呼吸，颅内压升高，最终可导致脑干抑制[23]，或引起死亡；给予甘露醇以降低颅内压，但导致了患者血压下降[24]。

一位61岁有哮喘史的男性，经历白内障摘除术前进行静脉滴注甘露醇以降低眼内压，几分钟内患者抱怨有窒息的感觉，之后极度气短并发生紫绀，停止给药，患者失去知觉，呼吸暂停[25]。

由上可见，甘露醇在用作治疗用药时常发生不良反应，因而在作为药用辅料添加时，更应注意用量。引起前述不良反应的机制尚未完全阐明，可能与甘露醇引起肾小管渗透压上升过高，导致肾小管上皮细胞损伤有关，表现为上皮细胞肿胀，空泡形成，出现少尿甚至急性肾功能衰竭[26]。提醒制药企业其药物制剂中甘露醇含量应给予控制及临床应用时应注意其给药剂量，避免或降低不良反应的发生率。

5 苯甲醇

苯甲醇常作为防腐剂添加于液体制剂中，经报道其可引起新生儿核黄疸、脑室出血、代谢性酸中毒及脑瘫，发育迟缓等[27]。

53岁的有慢性肾病使非洲裔美国男性，应用依托泊苷治疗非霍奇金淋巴瘤，静脉注射完成后2h，患者呼吸停止，进行气管插管，经测验发现患者血红蛋白降低，溶血及代谢性酸中毒，次日患者死亡。疑为药物的添加剂苯甲醇引起。另报道一5岁孩子静脉注射地西泮治疗脑炎诱导的昏迷及癫痫持续状态，之后出现低血压，高钠血症及严重的代谢性酸中毒，10d后死亡，亦是由苯甲醇引起[28]。

据报道[29]20世纪70年代到80年代青霉素肌内注射，导致大量的不良反应臀肌挛缩症的出现，其表现为髋关节外展且下蹲时外旋，膝盖不能合并成蛙腿样分开，该现象中国地区出现较美国欧洲多，经分析验证引起该不良反应的原因是由溶解青霉素所用的苯甲醇引起。

综上所述，尽管经过不断实验证明制剂中苯甲醇的添加可引起不良反应，如低血压、酸中毒、溶血及中枢神经抑制等[30]，但关于其机制尚未阐明，多数认为与组胺释放有关，需不断探索。

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1671-8194（2013）23-0380-03

*通讯作者