高永艳 陈永

药品是人类预防、治疗或诊断疾病、或为改善生理功能和提高健康水平的特殊物质, 其作用是多方面的, 对人体存在有利的一面, 也存在不良反应的一面。

处方药是指凭执业医师和执业助理医师处方方可购买、调配和使用的药品。其说明书的不良反应部分, 主要应包括医护人员对患者做处理决定起重要作用的药物安全性资料,并应以清晰而易懂的形式描述。我国目前处方药说明书的不良反应部分, 内容繁简不一, 表达形式各异, 有的不能及时更新内容以传达新近发现的不良反应信息, 这无疑会给用药安全性带来隐患。

通过对照我国法规有关处方药不良反应项的要求, 阅读本院处方药药品说明书, 对不良反应项存在的问题进行分析,并提出相应的建议与对策。

1 我国处方药说明书的不良反应项撰写有相关的法规及指导原则可循, 但内容相对简单, 缺乏约束力。

1.1 《药品说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理局令第24号)中与不良反应相关的描述及规定有：

药品处方中含有可能引起严重不良反应的成份或者辅料的, 应当予以说明(第十一条)。药品生产企业应根据药品不良反应监测、药品再评价结果等信息, 国家食品药品监督管理局也可以要求药品生产企业修改药品说明书(第十二条)。药品说明书应当充分包含药品不良反应信息, 详细注明药品不良反应。药品生产企业未根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修改说明书或者未将药品不良反应在说明书中充分说明的, 由此引起的不良后果由该生产企业承担(第十四条)。

1.2 《关于印发化学药品和生物制品说明书规范细则的通知》(国食药监注［2006］202号)中对不良反应相关的内容为：

应当实事求是地详细列出该药品不良反应。并按不良反应的严重程度、发生的频率或症状的系统性列出。

临床试验的结果包括不良反应应当准确、客观地进行描述。

1.3 《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》(国食药监注［2006］283号)中有以下内容及要求：

列出的不良反应可以根据器官系统、反应的严重程度、发生频率, 或毒理机制, 或综合上述情况来进行分类。如已有来源于规范的临床试验的不良反应发生率结果, 应按频率的高低顺序列出。在同类不良反应中, 较严重的不良反应应列在前面, 如没有来源于严格临床试验的不良反应发生率资料, 其分类和各类不良反应应按其严重程度从重到轻的顺序列出。尚不清楚有无不良反应的, 可在该项下以“尚不明确”来表述。

综上所述, 我国药品说明书管理正处在逐步规范化的进程中, 与美国FDA 现行的《人用处方药和生物制品说明书的不良反应部分指导原则》［1］相比, 对说明书不良反应部分的内容和形式稍欠约束力及指导原则不够详尽。

2 收集及阅读本院处方药说明书共575张, 发现不良反应描述项存在以下几点问题。

2.1 不同药企的相同药品说明书不良反应项内容不一致对比两药企的注射用克林霉素磷酸酯说明书, 一药企引用该药的国内不良反应报道作为本药的不良反应项描述, 如下：该药可能引起肾功能损害和血尿, 另有极少数严重病例出现的不良反应包括呼吸困难、过敏性休克、急性肾功能衰竭、过敏性紫癜等, 另一药企不良反应项下无以上描述。

2.2 不良反应未按器官系统、从重到轻的顺序列出 如某药企的盐酸二甲双胍片, 不良反应描述只是将常见、有时发生及发主率低的几项不良应描述出来, 而未按器官系统、从重到轻顺序列出。

2.3 内容不全面且过于简单, 中成药说明书尤甚 抽查的225张口服中成药中, 不良反应项下标示“尚不明确”的达77.3%。50张中药注射剂说明书中, 则有10%的不良反应项下标明“尚不明确”, 68%不良反应项的描述多以的“偶有过敏”等一笔带过, 过于简单概括, 未描述常见过敏反应的症状、严重程度等。

2.4 临床试验的不良反应没列出, 无不良反应发生率 临床试验确认的不良反应的描述, 是不良反应部分的主要内容,但国内药品因缺乏临床前研究或研究不足, 故并有相关资料,因此在说明书中也无临床试验的不良反应发生率资料。

2.5 缺乏对药品上市后再评价更新 国内较多药企生产的药品, 缺乏上市后药品再评价、流行病学研究的对照试验等,因而说明书补充与修改缺少与安全性相关的资料和上市后不良反应/事件的其他分析资料支撑, 有可能使说明书不良反应描述变得不准确。

3 我国目前处方药说明书不良反应项描述存在以上问题,无疑会给用药安全性带来隐患, 现提出几点相关对策的建议,供医疗决策机构参考。

3.1 加大处方药临床前及临床试验研究的力度 目前, 由于我国批准上市的药品绝大多数为仿制药［2］, 在不良反应部分撰写时存在抄袭或加用“国外文献显示”等字眼, 将原研药说明书不良反应描述照搬作为自家药品不良反应描述。

仿制药品说明书借鉴及引用原研药说明书是一大弊端,而我国自主研发新药的能力有限, 更没有原研药借鉴, 加上自主研发的多为中成药, 多种原料相互作用, 因此做不良反应、禁忌等的观察与试验分析, 难度颇大, 由于没有原研药可借鉴, 故不良反应项的描述大多都系“尚不明确”、“偶见过敏反应”、“据文献报道, 出现某某反应”等字样。建议应加大处方药临床前及临床试验研究的力度, 从而完善说明书有关不良反应及其它项下的内容, 更好地指导临床用药。

3.2 健全药品上市后再评价制度, 修改、完善处方药说明书不良反应项相关内容 药品安全性再评价是目前药品安全性的热点问题之一, 《国务院关于印发国家药品安全“十二五”规划的通知》(国发〔2012〕5号)指出：“应健全药品上市后再评价制度, 开展药品安全风险分析和评价, 重点加强基本药物、中药注射剂、高风险药品的安全性评价。”。

加强药品上市后再评价是对药品临床前研究不足的一个补充, 弥补药品上市前研究存在的局限如样本量小、用药人群年龄范围窄、实验周期短无法观察长期效应等。现我国的药品监管部门也针对药品的不良反应出台相关警戒或修改药品说明书等措施, 但十分有限, 故应鼓励企业主动对药品作上市后再评价, 同时按国家局颁布的说明书样稿科学性、完整性、准确性与规范性的修订说明书, 才能更好地为临床用药安全提供保障。

3.3 建立合理的规范说明书工作程序, 完善处方药说明书不良反应项描述 我国监管部门可借鉴美国FDA 现行的《人用处方药和生物制品说明书的不良反应部分指导原则》, 该指导原则对说明书不良反应部分的内容和形式有详尽的要求［1］。该原则内容包括：

(1)不良反应部分的内容和形式, 如最重要的临床资料应首先列出；临床试验的不良反应描述的要求；自发报告不良反应资料的描述要求等。

(2)选择不良反应部分资料和显示其特点的一般原则, 包括罕见严重不良反应、如何确定不良反应发生率、如何避免不明确的术语、如何比较安全性评价。

(3)获得的不良反应列入表格或清单的一般原则, 包括资料汇总、不良反应按术语的分类、不良反应的类别排序、发生的百分率。

(4)不良反应部分应如何更新。

3.4 医药学工作者查阅处方药品不良反应可借鉴一些文献及工具书 药品说明书是临床医师和药师指导患者安全合理用药的法定依据, 同时也是合理使用、管理药品的重要指南,其规范性和确切性至关重要, 以上分析我国部分处方药药品不良反应描述存在一定的缺陷, 故要真正了解某药品不良反应, 可参考借鉴《中华人民共和国药典临床用药须知》、《中国医师药师临床用药指南》及国外原研药说明书, 特别是原研药说明书, 其不良反应部分的内容丰富、内容表达形式和内容更新都较规范, 借得医药学工作者借鉴。

［1］萧惠来.FDA 对处方药说明书中药物不良反应部分的要求中国临床药理学杂志, 2011, 27(8):649-653.

［2］国家食品药品监督管理局仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿).http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/76295.html.