还原型谷胱甘肽的药理作用与临床应用研究进展

2013-01-23谢雅清梁晓美叶伟霞

中国药业 2013年7期

谢雅清，梁晓美，叶伟霞

(浙江省丽水市人民医院，浙江丽水 323000)

谷胱甘肽(glutathione，GSH)是人类细胞中自然合成的一种三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢，使人体获得高能量，还能激活多种酶，如体内的巯基(－SH)酶等，从而促进糖类、脂肪及蛋白质代谢，也能影响细胞的代谢过程[1]。谷胱甘肽的活性成分为还原型谷胱甘肽，大约占95%，参与体内氧化还原过程，与过氧化物及自由基结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害[2]。目前，临床应用的注射用还原型谷胱甘肽有2种产品，商品名为阿拓莫兰(0.6 g)和绿汀诺(1.2 g)。近年来，随着对还原型谷胱甘肽研究的不断深入，其临床应用也日益广泛，笔者就其药理作用及其临床应用等相关资料做了整理，现综述如下。

1 药理作用

1.1 抗氧化

茅尧生等[3]报道，将创伤后肝损害126例患者随机分为两组，综合性护肝组60例静脉滴注肌苷1.0 g、门冬氨酸钾镁20mL、茵栀黄注射液30mL，GSH治疗组66例，静脉滴注GSH 1.8 g，均每日1次，连续使用7 d。两组在治疗前，治疗第3、5、7天后监测肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)。同时相点检测血清丙二醛(MDA)、血浆超氧化物歧化酶(SOD)、全血谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)，计算 SOD/MDA和 GSH－Px/MDA的比值。结果显示，GSH对创伤后肝损害的疗效优于综合性护肝治疗，同时降低脂质过氧化物含量、增强抗氧化酶活性的作用亦较综合性护肝治疗组明显(P＜0.05)。GSH能有效减轻创伤后肝损害患者的脂质过氧化，提高患者的抗氧化酶含量，迅速逆转肝功能异常，可作为创伤后肝损害的常规治疗手段。

鲁雅琴等[4]报道，采用大脑中动脉线栓法制备大鼠局灶性脑缺血模型，随机分为假手术组、缺血模型组和还原型谷胱甘肽治疗组(1 200mg/kg)，缺血2 h再灌注，6 h后观察各组的神经行为变化、脑梗死体积、脑组织病理学变化，检测脑组织MDA含量和SOD及GSH－Px活性。结果显示，还原型谷胱甘肽可改善大鼠局灶性脑缺血引起的神经行为障碍，减少脑梗死体积(P＜0.05);可以降低脑组织MDA含量，提高脑组织GSH－Px及SOD活力(P＜0.05)。可见，外源性谷胱甘肽可通过血脑屏障进入脑内，提高GSH－Px及SOD活力，降低MDA含量，增强机体清除自由基的能力，减少大鼠脑组织氧自由基的堆积而发挥对脑缺血－再灌注时的保护作用。

刘振威等[5]报道，检测27例健康成年人静脉血全血SOD及GSH－Px、过氧化物酶和过氧化氢酶(CAT)的活性及血浆脂质过氧化物(LPO)和MDA的浓度;选择68例慢性肺原性心脏病急性加重期患者，随机分成两组，试验前均监测以上过氧化指标及右室压(RVP)、平均肺动脉压(mPAP)等血流动力学指标并评价心功能，试验组在给予常规治疗的同时合并给予GSH 1.2 g/d稀释后静脉滴注，对照组只给予常规治疗，疗程为2周。结果显示，肺心病急性加重期组的全血SOD，GSH－Px，CAT的活性比对照组低，而血浆LPO及MDA的浓度比对照组高(均 P＜0.05);GSH组给药后全血SOD，GSH－Px，CAT活性明显增高，且血浆 LPO和MDA浓度明显降低(均 P＜0.05)，而对照组则无显著变化(P ＞0.05);GSH 组给药后 RVP，mPAP 均明显下降(P ＜0.05)，而对照组无显著变化(P＞0.05);GSH组心力衰竭纠正的有效率显著高于对照组(P＜0.05)。结果表明，慢性肺心病急性加重期患者的氧化/抗氧化系统严重失衡，GSH通过消除氧自由基和脂质过氧化物、增强抗氧化物酶活性这一途径，减少了缩血管活性物质的分泌，在一定程度上起到了降低肺动脉及右心压力、缓解心力衰竭的作用。

1.2 肺缺血－再灌注损伤保护作用

焦桂萍等[6]报道，将72只雄性清洁级SD大鼠随机分为假手术组(S)、缺血－再灌注组(IR)、药物治疗(RG)组。每组分别于夹闭缺血后45min、缺血－再灌注后1 h、2 h及4 h 4个时间点处死大鼠，取肺组织测定肿瘤坏死因子－α(TNF－α)、髓过氧化物酶(MPO)含量，免疫组化染色检测肺组织细胞间黏附分子(ICAM－1)蛋白表达。结果显示，TNF－α及MPO含量在IR组缺血－再灌注后含量明显增加，较S组、RG组显著增高(P＜0.01);IR组ICAM－1蛋白表达明显高于S组和RG组。结果表明，通过动物试验初步证实了GSH可有效抑制TNF－α及ICAM－1的释放，减轻中性粒细胞在肺内浸润、聚集，对肺缺血－再灌注损伤有一定的保护作用。

1.3 对人离体嗜中性白细胞超氧阴离子产生和清除的影响

吕黄伟等[7]报道，用细胞色素C还原法测定3种刺激剂，N－甲酰甲硫氨酰－亮氨酰－苯丙氨酸(fMLP)、佛波豆蔻醚乙酸盐(PMA)和花生四烯酸(AA)介导的嗜中性白细胞超氧阴离子释放量，用Western blot法检测嗜中性白细胞蛋白质因子p47phox磷酸化。结果显示，GSH呈浓度依赖性促进fMLP介导的嗜中性白细胞释放超氧阴离子，不影响PMA和AA介导的嗜中性白细胞释放超氧阴离子。酪氨酸激酶抑制剂5，7，45－三羟基异黄酮明显抑制fMLP介导的氧自由基产生，而蛋白激酶C抑制剂十字孢碱仅有轻度抑制作用。在非初始化的嗜中性白细胞GSH可清除fMLP，PMA，AA诱导产生的超氧阴离子。GSH刺激fMLP介导的嗜中性白细胞质因子p47phox磷酸化，与其对超氧阴离子释放的影响一致。研究结果表明，GSH通过激活膜受体－酪氨酸激酶通道，引起NADPH氧化酶p47phox磷酸化，导致超氧阴离子增加。

1.4 对骨髓间充质干细胞(rBMSCs)的诱导分化作用

罗蔚锋等[8]报道，用SD大鼠股骨、胫骨以及肱骨骨髓细胞体外培养，采用GSH诱导rBMSCs24 h，免疫细胞化学染色评价神经细胞特异性烯醇化酶(NSE)表达率。结果显示，诱导6，24 h时，间充质干细胞(MSCs)分化成神经元样细胞，形成网络状结构，免疫细胞化学染色诱导出的神经元样细胞NSE表达阳性率分别为(64.0 ±4.3)% 和(71.0±5.0)% 。结果表明，GSH 可诱导 MSCs分化形成神经元样细胞，为联合应用GSH及rBMSCs治疗帕金森病等神经退行性疾病奠定了一定的基础。

1.5 对血浆C－反应蛋白(CRP)的影响

武方奇等[9]报道，经临床诊断为急性冠状动脉综合征(ACS)的38例患者，随机分为两组，各19例，对照组给予ACS一般治疗，治疗组在对照组基础上加用GSH 1.2 g/d，共7 d。用免疫比浊法检测2组血清CRP。结果显示，两组治疗前和对照组治疗前后的血浆CRP比较差异无统计学意义(P＞0.05);治疗组CRP治疗后较治疗前下降37.26%(P＜0.05)。研究结果表明，GSH治疗ACS能使患者CRP显著下降，提示GSH有抗炎作用。

1.6 对血浆内皮素水平的影响

王焕君等[10]报道，将64例2型糖尿病合并神经病变(DNP)患者随机分为两组，各32例。两组均给予胰岛素控制血糖，在此基础上观察组给予GSH 2.4 g加0.9%氯化钠注射液250mL静脉滴注，对照组给予0.9%氯化钠注射液250mL静脉滴注，均每日1次，4周为1个疗程。两组患者均于治疗前后采集清晨空腹肘静脉血，测定血浆内皮素(ET－1)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1C)。结果显示，观察组治疗后血浆 ET－1，FBG，HbA1C下降。GSH作为体内重要的自由基清除剂，可降低患者血浆ET水平，发挥保护血管内皮细胞、减轻糖尿病微血管损害、预防和治疗DNP的作用。

2 临床应用

2.1 肝脏疾病

酒精性肝病:李丽军等[11]观察GSH对酒精性肝病的疗效，将65例酒精性肝病患者随机分为两组，对照组30例给予维生素C和门冬氨酸钾镁，治疗组35例在此基础上给予GSH治疗2～3周。治疗结束时，两组肝功能均有不同程度的改善，但治疗组优于对照组。结果表明，GSH能明显改善酒精性肝病的肝功能损害，促进酒精性肝病的恢复。

病毒性肝炎:刘洪明[12]观察GSH联合丹参注射液对妊娠妇女病毒性肝炎患者的近期疗效。36例妊娠妇女病毒性肝炎患者给予GSH 1 200mg加入5%葡萄糖注射液(GS)250mL中静脉滴注，丹参注射液20mL加入5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注，每日1次，4周为1个疗程。结果显示，治疗后临床症状(如乏力、纳差、腹胀、便溏、肝区疼痛)较治疗前明显改善(P＜0.01)，肝功能改善明显(P＜0.01)，应用期间未见明显不良反应。GSH联合丹参注射液对妊娠妇女病毒性肝炎有较好的疗效及安全性。

急性肝损害:林川等[13]将拟手术切除(常温下肝门间歇阻断切肝法)的原发性肝癌患者120例术前随机分成两组，术后行保肝治疗，其中A组(60例)予GSH 1 200mg静脉滴注(每日1次，共7 d)，B组(60例)予 GSH 1 200mg静脉滴注(每日1次，共3 d)及400mg口服(每日3次，共4 d)。结果手术后TBIL及ALT均明显升高，经保肝治疗1周后趋于恢复正常。两组内术后第1，7天TBIL及ALT值有显著性差异，而组间TBIL及ALT恢复速度无显著性差异。结果表明，GSH对肝门阻断下原发性肝癌切除术后急性肝功能损害有保护作用，单独使用与序贯疗法疗效基本相同。

药物性肝病:付文建[14]将61例患者随机分为治疗组31例和对照组30例，两组患者均停用引起肝损害药物，并应用肝泰乐、维生素C和门冬氨酸钾镁治疗，治疗组在此基础上加用GSH注射液1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每日1次，疗程为4周。结果两组病例治疗前肝功能各项检测指标比较差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后各指标均较治疗前明显下降(P＜0.05)，表明GSH对药物性肝病治疗有较好的疗效，无明显毒副作用，值得临床推广。

2.2 胰腺疾病

潘登等[15]通过观察急性坏死性胰腺炎时胰腺、肺组织的病理改变，检测白细胞介素6、白细胞介素18、髓过氧化物酶和血清钙的水平，了解还原型谷胱甘肽的治疗效果。将72只Wistar大鼠按随机数字表分为胰腺炎对照组、治疗组、假手术组3组。制模后6，12，24 h分别取动物的胰及肺组织、静脉血供试验用。免疫组化测定肺中白细胞介素6、白细胞介素18的表达;比色法测定肺中髓过氧化物酶的水平、血清钙的含量;胰、肺组织做光镜下病理学检查。结果对照组肺组织白细胞介素6、白细胞介素18、髓过氧化物酶的水平随时间升高而血钙浓度降低，与假手术组相比各时间点均有显著性差异。使用GSH后白细胞介素6、白细胞介素18在各时间点均显著降低，髓过氧化物酶在12 h时降低，血钙浓度升高。结果表明，急性坏死性胰腺炎时白细胞介素6、白细胞介素18、髓过氧化物酶水平升高，血清钙降低，均与病程进展密切相关。GSH能够抑制炎症因子的表达，抑制髓过氧化物酶的活性，提升了血钙，减轻了组织损伤，早期应用有望提高患者生存率。

2.3 肾脏疾病

急性肾衰竭:孟小芹等[16]将急性肾衰竭46例随机分为两组，对照组给予常规综合治疗，治疗组在对照组基础上加用GSH 1.2 g静脉滴注，每日1次，共用14～30 d。结果治疗组患者少尿期、多尿期的持续时间、血肌酐恢复时间、尿渗透压恢复时间明显缩短(P＜0.05)，内生肌酐清除率明显增加(P＜0.05)，尿 N－乙酰－β－D氨基葡萄糖苷(NAG)酶明显降低(P＜0.05)。结果表明，在常规综合治疗基础上加用GSH，可促进肾脏功能恢复，显著缩短治疗时间，疗效更好。

糖尿病肾病:田海荣等[17]将符合入选条件的糖尿病肾病(微量尿白蛋白期)患者随机分为3组，用不同剂量的GSH治疗，3周后观察尿微量白蛋白、肌酐、尿素氮、空腹血糖、早餐后2 h血糖、糖化血红蛋白的变化。结果中等剂量GSH对糖尿病肾病患者无明显的治疗作用，而大剂量GSH能显著减少糖尿病肾病患者的尿微量白蛋白的含量，但对肌酐、尿素氮、糖化血红蛋白、空腹及早餐后2 h血糖无明显影响。结果表明，GSH对糖尿病肾病有一定的治疗作用。

2.4 肿瘤

预防奥沙利铂神经毒性:李海金等[18]将87例应用奥沙利铂全身化学治疗的癌症患者随机分为两组，治疗组44例，治疗组化学治疗前2 d开始使用GSH 1800mg加入5%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注，每日1次，连用7 d;对照组43例不用GSH，其他用药与治疗组相同。结果治疗组奥沙利铂神经毒性发生率为11.36%(5/44)，对照组为 51.16%(22/43)，两组比较差异有统计意义(χ2=16.09，P ＜0.05)，表明应用 GSH 预防奥沙利铂神经毒性是有效的。

防治表柔比星心肌毒性:喻召才等[19]将116例乳腺癌术后患者入组并随机接受4周期TA方案化学治疗+GSH治疗(治疗组)或仅TA方案化学治疗(对照组)，利用心电图和美国心脏学会(AHA)心功能评价标准评价两组患者的心脏毒性。结果化学治疗后患者心电图诊断异常，治疗组(60例)8例(13.33%)，对照组(56例)14例(25.00%)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);治疗组化学治疗前后心功能无改变，对照组经化学治疗后有3例出现心功能Ⅱ级，差异无统计学意义(P＞0.05)。GSH可防治表柔比星的心肌毒性，可提高患者的生活质量。

防治急性放射性黏膜炎:朱勇等[20]将54例头颈部肿瘤放射治疗及手术后患者随机分成两组，各27例。治疗组常规口腔护理，放射治疗第3周静脉滴注GSH，对照组只给予常规口腔护理，出现症状后静脉滴注维生素。根据美国肿瘤放射治疗协作组织(RGOT)急性放射性黏膜炎分级标准及疼痛的VAS评分进行临床评价，观察口咽黏膜反应及药物不良反应。结果两组间总的急性放射性黏膜炎的发生率比较无差异性(P＞0.05)，但治疗组以Ⅰ级、Ⅱ级口咽黏膜反应为主(70.37%)，对照组以Ⅲ级、Ⅳ级反应为主(62.90%)，两组差异有显著性(P＜0.05);治疗组以轻度疼痛为主(VAS评分0～3分，66.66%)，对照组以中度疼痛为主(NRS评分 4～6 分，51.85%)，差异有显著性(P ＜0.05);对照组中断治疗病例明显增多，两组比较有显著性(P＜0.05)。

2.5 新生儿疾病

葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G－6－PD)缺陷性黄疸:周于新等[21]对32例因G－6－PD缺陷导致黄疸的新生儿加用GSH静脉滴注，观察疗效并与对照组比较。同时检测两组患儿治疗前后红细胞辅酶Ⅱ(NADPH)及丙二醛(MDA)含量。结果治疗组黄疸消退时间，改换血治疗例数均少于对照组;治疗组治疗后辅酶Ⅱ含量高于对照组，MDA低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结果表明，GSH对新生儿G－6－PD缺陷性黄疸具有良好的辅助治疗效果，并可减少换血需求，其治疗机制与减少红细胞过氧化损害有关。

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE):张向东等[22]将62例HIE患儿随机分为Ⅰ组(30例)、Ⅱ组(32例)，两组一般治疗相同，Ⅱ组加用GSH治疗，并分别在治疗前及治疗3 d后测定血清中SOD及MDA作为观察指标，同时比较两组临床显效率，并将20例健康新生儿设为健康对照组。结果治疗后两组临床显效率比较有显著性差异(P＜0.05)，Ⅱ组SOD和MDA在治疗前后自身对照比较差异有统计学意义(P＜0.01)，Ⅰ组SOD和MDA在治疗前后自身对照比较差异无统计学意义，Ⅰ组和Ⅱ组在GSH治疗后比较差异均有显著性(P＜0.01)，表明GSH对HIE有治疗效果，其机制可能与抑制氧自由基产生及抑制脂质过氧化物形成有关。

2.6 急性心肌梗死(AM I)

刘明等[23]应用GSH快速静脉滴注后缓慢给药的方法治疗AMI患者 199 例，每天应用 GSH 2.4 ～3.6 g，连用 7 d，并与对照组比较。结果治疗组早期心功能指标心输出量(CO)、心脏指数(CI)、射血分数(EF)及平均左室周径缩短率(mVcf)均明显好于对照组(P＜0.05);治疗组心律失常1周后总发生率为12.56%(25/199)，对照组心律失常1周后总发生率为46.04%(93/202)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。其中治疗组再通后出现再灌注性心律失常22例，占15.9%，对照组再通后发生再灌注性心律失常48例，占34.3%，两组比较有明显差异(P＜0.01)。研究表明，AMI早期应用GSH不仅能非常有效地抑制溶栓再通后再灌注性心律失常的发生，而且也能明显改善心功能、降低AMI1周后室性心律失常的发生率，值得临床推广。

2.7 预防血管性痴呆

2.8 帕金森病

汪瀚等[25]选择77例帕金森病患者，随机分为对照组38例和治疗组39例，两组均常规抗帕金森治疗，而治疗组联用GSH，连续4周，治疗前后行SOD，GSH－Px，MDA测定，行治疗前后HY分级及帕金森病统一评分量表的第二分量表(UPDRSⅡ)评定临床疗效。结果GSH治疗后，SOD及GSH－Px值较治疗前明显升高(P ＜0.05，P ＜0.01)，MDA 值下降(P ＜0.05)，而对照组改变不明显;治疗组治疗后UPDRSⅡ评分及H－Y分级有明显改善(P ＜0.05，P ＜0.01)，与对照组比较，治疗后 UPDRSⅡ评分两组有显著差异(P＜0.05)。可见，在短期临床观察中GSH对帕金森患者有较显著的治疗作用。