郭明，杨丽霞，周晓斌

充血性心力衰竭（congestive heart Failure, CHF，心衰），是各种心脏疾病发展的终末阶段，严重影响着患者的预后和生存质量。随着循证医学证据的不断涌现，临床上对CHF的治疗模式已由以往的心－肾模式转换为神经－内分泌综合调控模式。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱreceptor blockade，ARB）可有效阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统，从而改善心脏功能，降低心衰患者的住院率和死亡率。因此ARB在CHF治疗中的地位已提升至Ⅰ类推荐。以往基础研究认为，ARB治疗心衰可能与避免或改善血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉淀、细胞坏死和凋亡等有关，但至今对ARB治疗心衰的确切机制仍不完全所知。本文对近年来ARB在CHF治疗中的研究进展作一综述。

1 ARB治疗心衰的相关临床研究

1.1 ARB治疗心衰的临床研究 导致心力衰竭（HF）发生与发展的基本机制是心肌重构，而肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统的激活是引起心肌重构的重要因素。ARB类药物通过选择性阻断血管紧张素受体Ⅰ（AngⅠ）发挥抗RAAS系统的效应，在临床治疗HF中受到广泛重视，目前该领域一共有3大临床研究。ELITE研究[1]发现氯沙坦较卡托普利可明显降低老年心衰患者的死亡率，但后续研究[2]认为，与卡托普利相比，氯沙坦并不能降低老年HF患者的全因死亡率，因此仅在患者不能耐受卡托普利时才选择氯沙坦。Val-HeFT的亚组试验结果证明，在ACEI治疗的基础上联合应用ARB可以明显延缓左心室重构的发展[3]。迄今规模最大的以ARB治疗HF的临床试验CHARM-Added[4]和CHARM-Alternative也显示，坎地沙坦可降低HF的发病率和死亡率[5]。

1.2 ARB与ACEI联合运用的现状 目前血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）仍然是治疗HF的基石，但其并不能完全阻断肾素－血管紧张素（RAS）系统。ACEI和ARB的联合治疗能更完全地阻断RAS系统，较单独用药能更有效地减少血浆中醛固酮脑钠尿肽[6-8]。因此，在ACEI治疗的基础上加用ARB可更有效地减少左心室重构[9]，降低HF的发生率与死亡率。

最近一项Meta分析[10]讨论了ACEI和ARB的联合运用与ACEI单独运用的利与弊。该分析共纳入了8项实验，18061名患者。联合终点包括总死亡率，心衰住院人数、全因住院人数；副作用包括肾功能恶化、有症状性低血压、高钾血症、咳嗽、皮疹、血管性水肿等。结果显示，与单独运用ACEI相比，联合用药可降低HF的住院率，但不能降低总死亡率和全因住院率，还会导致诸如肾功能恶化、低血压和高血钾倾向等副作用。然而基于目前的证据，联合治疗仍然是单独运用ACEI效果欠佳的替补方法，但要密切关注副作用的发生。

2 ARB治疗心衰的相关基础研究

2.1 改善心脏重构 血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）在心血管系统内可诱导产生NADPH氧化酶[11]，其超氧化作用可激活基质金属蛋白酶（MMPs）[12]和组织蛋白酶，参与心脏重构过程，而ARB可通过调节MMPs改善心脏重构[13]。

此外，Ahmed等[14]证明ARB可阻止HF大鼠心肌二聚糖的表达，延缓心肌间质的纤维化进程，从而改善心肌重构。也有实验证明，AngⅡ的主要产物之一，TGF-β与COL1A1，1A2和3A1 mRNA的3’-未翻译区相互协同，激活异源性核糖核蛋白A1，E1和K的合成，从而促进心肌成纤维细胞合成Ⅰ、Ⅲ型胶原，加速心肌重构[15]。Hiroyuki等在大鼠HF模型上证实，AngⅠ受体抑制剂（L-158809）可明显减轻大鼠心肌纤维化。有研究发现通过用AT1受体抑制剂阻断G蛋白信号途径，也可抑制HF大鼠心肌的异常增生与纤维化，最终改善心功能并延缓心肌重构[16]。近年研究显示，HF和心肌细胞肥大均与促分裂原活化蛋白激酶（MAPKs）信号途径激活有关[17,18]，而ARB则可通过抑制这一途径发挥改善心肌肥厚、延缓HF的作用[19]。

2.2 阻断RAAS系统 HF的一个重要机制是心脏交感神经兴奋性（CSNA）增加。在HF初期其代偿性增加血液量可使患者获益；但随着病情进展，持续而强烈交感神经兴奋不仅会阻碍HF的恢复，同时也是猝死和其它并发症的危险因素，而AT1受体拮抗剂（缬沙坦）可使CSNA恢复正常[20]。

此外，在HF的发生过程中，化学感受器和压力感受器均具有一定作用，心衰时动脉内的压力感受反射受抑制，而化学感受反射加强。HF引起的组织缺氧可上调颈动脉体内化学感受器中的AT1受体，增加球细胞对AngⅡ的敏感性，AngⅡ还可通过增加Kv通道对缺氧的敏感性参与颈动脉体调节[21]。Wang等通过向双侧孤束核部位注射氯沙坦，发现其可降低心衰动物的基础交感神经活性，同时还可阻断心交感传入刺激引起的化学感受器反射[22]。除化学感受器外，ARB对压力感受器也有作用，Ramchandra等证实厄贝沙坦可左移CSNA的压力反射曲线，减少压力反射引起的交感神经兴奋，但这一现象仅在外周AngⅡ刺激下有效，而对中枢AngⅡ升高引起的压力反射并无明显的抑制作用[23]。

HF与水钠潴留密切相关，在左心室功能降低的情况下，机体通过激活精氨酸加压素、神经激素、RAAS系统和心房钠尿肽导致水钠潴留，以维持心输出量和血压。但是一旦发生水钠潴留失代偿则反而会增加HF的发病率和死亡率。Lutken的试验[24]证明，ARB可以逆转AQP2、NKCC2 和NHE3、ENaC亚基和11-HSD2的表达，从而改善水钠潴留的恶性循环。

2.3 调节一氧化氮（NO）的舒血管活性 一氧化氮合酶（NOS）有3种亚型：nNOS、iNOS 和eNOS，其中eNOS对心功能的作用尤为显著。HF发生后，eNOS减少可致内皮依赖性血管舒张障碍。用L-硝基-精氨酸甲脂（LZ）抑制NO后，会导致与心脏间质纤维化有关炎症反应上调，心肌肥厚和血管平滑肌细胞增生。而Liu发现，在eNOS基因敲除的小鼠中，AngⅠ受体拮抗剂对心脏的保护作用几乎消失[16]，提示NO有可能是AT1受体拮抗剂发挥保护HF作用的重要环节。ARB治疗可阻断AngⅡ介导的信号途径，通过防止LZ+磷酸化肌球蛋白磷酸酶靶亚基1（MYPT1）表达的减少和削弱p42/44 MAPK信号级联反应的活化，来维持NO调节血管舒张的正常敏感度。

2.4 减轻超氧化应激 有过去的几年里，活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）在HF中的作用受到密切关注[25]。氯沙坦可阻断Ang II诱导ROS的形成[26]，而坎地沙坦则可保护RyR2的蛋白激酶A磷酸化，从而降低肌浆网对氧化应激的耐受程度，减少Ca2+外漏的可能性[27]。

2.5 抑制炎症反应 有研究发现，在HF患者的循环血中促炎细胞因子普遍增高，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和 IL-6；且增高的程度与HF 的程度呈正相关，提示炎性细胞因子增加和交感神经兴奋可导致严重的室性心律失常，这也是HF病死率升高的主要原因之一。交感神经兴奋可调节中枢TNF-α和 IL-1β的表达增加，刺激ROS的产生，ROS又加强交感神经兴奋性，形成恶性循环导致HF加重。细胞因子的拮抗剂己酮可可碱（PTX）能够大量减少HF大鼠中ROS的生成，直接或间接地减弱肾交感神经活性[28,29]，从而降低氧化应激反应。AngⅡ可导致离体心脏标本中TNF-α水平升高[30]，经氯沙坦干预后可见TNF-α合成下降[31]，提示AngII与细胞因子在外周存在明显的相互作用，而HF与TNF-α及IL-β明显相关，细胞因子和RAS间同样存在交互对话[32]，提示ARB可能通过交互对话抑制炎症反应来发挥抗HF的作用。深入研究发现，NF-κB也可调节RAS与促炎细胞因子之间的交互对话[33]，也为研究ARB调控两者对话的机制提供了新的视角。

综上所述，通过对近年来ARB治疗CHF的相关临床和基础试验进行总结，并从心室重构，RAAS系统，NO的舒血管活性，超氧化应激，炎症反应与AngII的交互对话等方面深入探讨了ARB类药物对治疗CHF的可能机制，为ARB治疗CHF的作用及其机制提供了更多的实验资料支持。

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