金发光

金发光.急性肺损伤的诊治研究现状及进展［J/CD］.中华肺部疾病杂志:电子版，2013，6(1):1-3.

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)及其进展为更严重阶段的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress sydrorne，ARDS)是由肺内外的各种病因引起的，以进行性呼吸困难和顽固性低氧血症为特征的机体过度炎症反应急性综合征，甚至并发严重呼吸衰竭［1］。其中以严重感染、创伤、休克、中毒、弥漫性血管内凝血等为最主要原因。经过多年的基础和临床研究，其诊断和治疗日臻完善。但由于其发病机制复杂，治疗效果不佳，其病死率仍然居高不下，平均病死率高达50%以上。为此，有必要寻求ALI/ARDS诊断和治疗中存在的问题，研究相应的对策，从而达到提高ALI/ARDS的救治成功率。

一、ALI/ARDS诊断现状以及存在的问题和对策

1994年欧美危重症及呼吸疾病专家联席会议上制定了ALI/ARDS诊断标准［2］，即:①急性起病;②氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时为 ALI，≤200 mm Hg 时为 ARDS，不论有无呼气末正压(positive end expiratiory pressure，PEEP)以及PEEP水平的高低;③正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影;④临床上无充血性心衰，肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤18 mm Hg，或无左心房压力增高的临床证据。其后在欧美ALI/ARDS诊断的基础上，中华医学会危重症医学分会于2006年达成共识，制定了我国ALI/ARDS诊断和治疗的规范，其不同点是我国标准进一步强调了发病的高危因素和临床症状，并增加了2条:①有发病的高危因素;②急性起病，呼吸频数和(或)呼吸窘迫［3］。

分析欧美和我国的诊断标准，值得注意的是标准中单独的任何一项本身不具特异性，两种标准都存在一个共同的问题，即ALI/ARDS与心源性肺水肿难以鉴别。PCWP＜18 mm Hg是排除心源性肺水肿的最有力证据，但PCWP＞18 mm Hg却不能完全排除ARDS。因为ARDS时PCWP亦可＞18 mm Hg，尤其是在ARDS存在输液过多或原有心源性疾病伴心功能不全患者可出现PCWP＞18 mm Hg。此时如果只诊断为心源性肺水肿，那么ARDS就会被漏诊、误诊，进而影响治疗和预后。

为解决这一问题，必须从病理生理学方法上着手解决。肺损伤时会伴有肺毛细血管屏障破坏，在肺水含量增加之前即可有血管内液外流。随着毛细血管渗透性增加，血浆和血浆蛋白，甚至细胞也会不同程度渗入肺泡腔内。因而检测肺毛细血管内液外流量即可定性甚至半定量地推测肺毛细血管屏障的完整性。白春学等［4］认为最简单易行的方法为测定肺泡水肿液和血浆蛋白浓度，可为鉴别肺损伤和心源性肺水肿提供可靠依据。其方法可通过支气管镜下吸引留取肺泡内液，送检水肿液蛋白含量。肺损伤后，由于肺毛细血管屏障功能受损，大量血浆蛋白外渗，水肿液蛋白含量升高。当水肿液蛋白/血浆蛋白＞0.7时则有利于 ALI/ARDS的诊断，若比值＜0.5时则有利于心源性肺水肿的诊断。

二、ALI/ARDS治疗现状以及存在的问题和对策

ALI/ARDS最理想的治疗策略包括:①去除病因;②终止肺损伤;③减轻肺水肿;④改善通气/血流比例失调;⑤保证组织氧供;⑥减少并发症;⑦修复肺损伤;⑧缩短病程。但是在目前尚无有效的终止肺损伤和修复肺损伤的方法。唯一有效的方法是利用一切可能的呼吸支持技术保存患者生命，等待肺损伤的修复。为此，研究和开发新的有效治疗方法，应是呼吸与危重症医学科的主要研究方向。

纠正持续性低氧血症是ALI/ARDS救治的关键。近年来广泛推广应用保护性机械通气策略，即小潮气量(6 ml/kg)+PEEP(5～12 cmH2O)+允许性高碳酸血症(允许PaCO2高于发病前水平)+肺复张，能有效改善通气，提高PaO2。另外，体外膜肺(extracorporeal membrane exygenation，ECMO)可很好地提供心肺支持。1989至2003年Michigan大学的研究人员给255例PaO2/FiO2＜100的成年患者应用ECMO治疗，生存率由预计的＜20%提升至52%［5］。

阻断和减少各种致病因素导致的肺部炎症反应是ALI/ARDS救治的根本。长期以来，糖皮质激素在ALI/ARDS中的应用价值褒贬不一，至今尚未得出一致结论。经过多种临床实验，现今的研究结果认为激素在ALI/ARDS中应早期(发病14 d前)小剂量应用。3～4周时逐渐减量。不推荐发病14 d以后大剂量应用［6］。肺泡表面活性物质能够降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷并有先天免疫作用，还可防止肺水肿形成。对采用表面活性物质治疗ALI/ARDS的疗效报道虽有不同意见，但确有潜在的使用价值，治疗中需要选用高活性物质［7］。吸入NO可选择性扩张通气良好的肺泡区微血管，改善通气/血流比例失调，增加氧合。但也会引起碳氧血红蛋白、高铁血红蛋白血症，使得疗效维持不确定，因此不推荐常规使用［8］。其它扩血管药如前列环素、内皮素，新药波生坦等可能有一定疗效，但均缺乏临床资料。抗凝药物在ALI/ARDS治疗中受到国内外学者的高度关注。重组人活性蛋白C(recombinant human protein C，rhAPC)能抑制凝血酶产生，促进纤维蛋白溶解，且发挥着抗炎作用。但近来有报道认为活性蛋白C治疗无效［9］。抗氧化剂可以阻止氧化应激状态，减少肺组织损害。但外源性补充酶类(超氧化物歧化酶等)和非酶类(N-乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素C等)抗氧化剂，其临床疗效尚缺乏证据。其他针对不同细胞因子的特异性单抗、生长因子等靶向治疗药物，目前仅是在动物实验阶段，尚缺乏临床证据。连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)可清除大量细胞因子，如 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8，从而改善组织病理变化，甚至通过超滤清除体内多余的液体进而可减少血管外肺水肿［10］。说明CBP对ALI/ARDS有一定的治疗作用，但是否可以推广应用，还需要大规模的临床实验。

综上ALI/ARDS在治疗上的现状，虽然ALI/ARDS的治疗取得了一些进展，但由于ALI/ARDS复杂的炎症级联反应，治疗还是应当联合使用多种有效手段。根据病因、发病机制、和病程的不同，选择合理有效的个体化治疗方案，才能取得更好的治疗效果。

三、ALI/ARDS的诊治研究方向

ALI/ARDS诊断上的研究方向主要是早期诊断和如何预防ALI发展成为ARDS。寻找ALI特异性诊断、预测和预后因子可显著提高肺损伤的诊断水平并及早治疗。相信随着对肺损伤发病机制的进一步深入研究，有望发现早期特异性的诊断因子。

ALI/ARDS治疗上的研究方向主要是寻求新的有效的治疗方法和开发新药。呼吸和危重症医学界需要深入理解ALI/ARDS现有治疗方法的有效性和无效性，不断总结和开发新的治疗方案和新的治疗药物:①尽最大努力改善呼吸、维持合适的通气/血流比例、提高PaO2为患者提供生存的机会。寻找个体化的呼吸支持技术，开发新的通气模式和人机同步性能更好的呼吸机，是我们的首要任务。同时对ECMO和CBP、早期进行支气管镜下吸引灌洗等新的方法技术还需要进一步临床验证;②进一步加强发病机制和病理生理学研究，开发新的药物和治疗方法。针对发病机制的研究进展，应加快开发细胞因子拮抗剂和阻滞剂。基于ALI/ARDS本质是全身性炎症反应，且凝血功能障碍在ARDS发生中具有重要地位。因而，rhAPC有可能成为ARDS的治疗手段。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管内皮细胞的强大有丝分裂原和促进血管通透性增加的因子，因此阻断VEGF与其受体的结合可能会降低肺微血管高通透性［11］。角细胞生长因子(keratinouyte growth factor，KGF)和β-肾上腺素能受体对受损的肺泡上皮细胞也可能会有修复作用。随着干细胞功能学的发展，间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)作为一种理想的组织修复来源，在ARDS治疗中的应用已受到越来越多的关注［12］。血管生成素 1(angiopoietins，ANGPT1)能促进胚胎血管的发育成熟，维持血管的稳定性，也有助于促进ARDS损伤的肺泡毛细血管膜屏障的修复［13］。

由于目前对ALI/ARDS尚无特异及有效的治疗方法，我们仍需坚持个体化综合治疗，治疗中应掌握好以下三点:①积极治疗原发病，祛除致病因素并预防“二次打击”;②正确合理使用呼吸支持技术，改善通气和提高组织供氧，为肺损伤修复提供机会和时间;③根据发病机制不同进行多靶点针对性治疗，终止肺损伤的过程。

综上所述，ALI/ARDS的早期诊断、预防ALI发展成为ARDS，以及探索救治ALI/ARDS的新方法将是呼吸与危重症医学界一个较长远的研究热点，其工作任重而道远。展望未来，随着对其发病机制的不断深入研究，我们将最终攻克人类顽疾ALI/ARDS的早期诊断和治疗。

1 顾晓凌，宋 勇.线粒体DNA在急性肺损伤发生、发展中的作用［J］.中华肺部疾病杂志:电子版，2012，5(4):349-350.

2 Bernard GR，Artigas A，Brigham KL，et al.The American-European consenus on acute respiratory distressSydrorne:definitions，mechaniams，relevant outcomes，and clinical trial coordination［J］.Am J Respir Crit Care Med，1994，149(3pt1):818-824.

3 中华医学会重症病学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南(2006)［J］.中华急诊医学杂志，2007，16(4):343-349.

4 白春学，吴学玲，蒋进军.急性呼吸窘迫综合征——危重医学的重点［J］.中华急诊医学杂志，2011，20(4):341-344.

5 Hemmila MR，Rowe SA，Boules TN，et al.Extracorporeal life support for severe acute respiratory distress syndrome in adults［J］.Ann Surg，2004，240(4):595-605.

6 Luchetti M，Ferrero F，Gallini C，et al.Multicenter，randomized，controlled study of porcine surfactant in severe respiratory syncytial virus-induced respiratory failure［J］.Pediatr Crit Care Med，2002，3(3):261-268.

7 Notter RH，Schwan AL，Wang Z，et al.Novel puospholipase-resistant lipid/peptide synthetic lung surfactants［J］.Mini Rev Med Chem，2007，7(9):932-944.

8 Dellinger RP，Zimmerman JL，Taylor RW，et al.Effects of inhaled nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome:results of a randomized phaseⅡ trial［J］.Crit Care Med，1998，26(1):15-23.

9 Liu KD，Levitt J，Zhuo H，et al.Randomized clinical trial of activated protein C for the treatment of acute lung injury［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，178(6):618-623.

10 白春学.应用连续性血液净化救治急性呼吸窘迫综合征［J］.肾脏病与透析肾移植杂志:2006，15(2):137-138.

11 Xu J，Gao XP，Ramchandran R，et al.Nonmuscle myosin lightchain kinase mediates neutrophil transmigration in sepsis-induced lung inflammation by activating beta 2 integrins［J］.Nat Immunol，2008，9(8):880-886.

12 Lee JW，Fang X，Gupta N，et al.Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E·coli endoxoxinz-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(38):16357-16362.

13 Mei SH，McCarter SD，Deng Y，et al.Prevention of LPSz-Induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing angiopoietin Ⅰ［J］.PLos Med，2007，4(9):e269.