张红霞 刘霞 王丽萍 付伟平

GnRH-a治疗中重度盆腔子宫内膜异位症后妊娠情况分析

张红霞 刘霞 王丽萍 付伟平

目的 探讨中重度子宫内膜异位症患者使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）治疗后妊娠情况。 方法 选取中重度子宫内膜异位症患者61例，其中期待组（48例）予期待妊娠，必要时监测排卵或常规促排卵，辅助生殖组（13例）予体外受精-胚胎移植，观察比较两组患者术后使用GnRH-a治疗后的妊娠情况。 结果 61例患者总妊娠率67.2%（41/61）。期待组月经恢复的0～3个月妊娠率（56.3%，27/48）明显高于月经恢复第4～12个月的妊娠率（12.5%，6/48），差异有统计学意义（P＜0.05）。辅助生殖组月经恢复的0～3个月妊娠率（30.8%，4/13）与月经恢复第4～12个月的妊娠率（30.8%，4/13）差异无统计学意义（P＞0.05）。月经恢复后的1年内，两组患者妊娠率的差异无统计学意义（P＞0.05）。GnRH-a使用3次与使用4～6次比较，妊娠率的差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 中重度子宫内膜异位症性患者，使用3次GnRH-a治疗，在月经恢复前及恢复最初3个月积极指导患者期待妊娠，在月经恢复3个月后及合并子宫内膜异位症外其他不孕因素的患者尽早给予辅助生殖治疗，有利于提高妊娠率。

子宫内膜异位症 GnRH-a 妊娠

子宫内膜异位症是育龄妇女的常见病，与不孕密切相关，子宫内膜异位症患者不孕症发生率高达40%～50%[1]。手术是子宫内膜异位症的基本治疗方法，术后辅以药物治疗有利于减少复发。促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的药物，子宫内膜异位症保守性手术后辅以GnRH-a治疗6个月，复发率可明显降低[2]。同时，GnRH-a还可以改善子宫内膜异位症合并不孕者的生育状态，但目前关于使用GnRH-a后如何进行生育指导以及是否需要积极助孕的研究尚较少。本文旨在分析GnRH-a治疗子宫内膜异位症后的期待妊娠和辅助生殖 [体外受精-胚胎移植（IVF-ET）]的妊娠情况及妊娠时机，以指导临床助孕。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2009-12—2012-02我院收治的采用GnRH-a治疗的中重度盆腔子宫内膜异位症患者61例（均有生育要求），均行保守性手术治疗，病理证实

为盆腔子宫内膜异位症，根据美国生育协会修正（r-AFS）的标准，分期为Ⅲ～Ⅳ期。所有患者否认高血压、糖尿病及肿瘤病史，用药前肝、肾功能均正常。期待组48例，年龄21～38（31.1±4.4）岁；合并不孕症23例，原发不孕11例，继发不孕12例，不孕年限（3.6± 1.9）年；术后直接用药44例，复发后再用药4例。辅助生殖组13例，年龄23～38（29.8±2.9）岁；合并不孕症13例，原发不孕5例，继发不孕7例，不孕年限（3.8± 2.0）年；合并输卵管梗阻8例，合并严重男性不育5例；术后直接用药12例，复发后再用药1例。两组患者年龄、不孕年限及术后用药的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法 所有患者子宫内膜异位症术后或复发后月经1～5d开始使用GnRH-a，1次/月，共治疗3～6次。期待组：输卵管基本通畅和男方精液大致正常者予期待妊娠，必要时辅以监测排卵或常规促排卵后指导性生活；辅助生殖组：合并输卵管梗阻或严重男性不育者，于末次用药后直接予IVF-ET或停药后再予IVF-ET。随访所有患者妊娠情况及妊娠时机。怀孕者随访至妊娠3个月，未孕者随访至月经恢复后1年及以上。随访截至2012年9月30日。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件，计量资料均以 表示，组间率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 妊娠情况 61例患者临床妊娠41例（67.2%，41/61）；自然流产6例，其中2例在末次用药月经恢复的第3、4个月再次妊娠；异位妊娠1例。

2.2 妊娠时机与妊娠率 期待组月经恢复前妊娠率14.6%（7/48），月经恢复第1～3、4～6、6～9及10～12个月妊娠率分别为 41.7%（20/48）、6.3%（3/48）、4.2%（2/48）及2.1%（1/48）。期待组月经恢复的0～3个月妊娠率（56.3%，27/48）明显高于月经恢复第4～12个月的妊娠率（12.5%，6/48），差异有统计学意义（P＜0.05）。辅助生殖组月经恢复的0～3个月妊娠率（30.8%，4/13）与月经恢复第4～12个月的妊娠率（30.8%，4/13）差异无统计学意义（P＞0.05）。1年后两组妊娠率均为0.0%。2.3 妊娠方式及GnRH-a用药次数与妊娠率的关系月经恢复后1年内，期待组妊娠33例（68.8%，33/48），未妊娠15例；辅助生殖妊娠8例（61.5%，8/13），未妊娠5例；差异无统计学意义（P＞0.05）。61例患者中GnRH-a使用3次者38例，其中妊娠27例（71.1%，27/38）；GnRH-a使用4～6次者23例，其中妊娠14例（60.9%，14/23）。GnRH-a使用3次与使用4～6次比较，妊娠率差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

子宫内膜异位症与不孕密切相关，其从多方面影响女性生育力，包括盆腔解剖结构改变、卵泡发育异常、子宫内膜容受性下降及腹腔内微环境改变等[3]。应用GnRH-a可改善子宫内膜异位症患者的生育状态。相关文献报道，Ⅰ期子宫内膜异位症伴不孕患者应用GnRH-a治疗1～2个疗程后2年的临床妊娠率显著高于对照组（78%、55%）[4]，重度子宫内膜异位症腹腔镜术后联合GnRH-a治疗后2年妊娠率显著高于单纯手术组（63.9%、25.0%）[5]。Meta分析发现，术后联合应用GnRH-a组妊娠率高于单纯腹腔镜组（OR=4.98，95%CI：3.43～7.23）[6]，子宫内膜异位症患者行IVF或ICSI前使用GnRH-a3～6个月后临床妊娠率明显升高（OR=4.28，95%CI：2.00～9.15）[7]。

尽管手术治疗可以提高子宫内膜异位症患者的妊娠率，但随时间的延长其作用逐渐减弱。多项研究认为，术后半年或1年内为妊娠的黄金时间，因此有研究认为术后GnRH-a治疗可能会贻误最佳妊娠时机。Hughes等[8]的研究发现，与安慰剂或期待治疗相比，包括GnRH-a在内的抑制卵巢功能的治疗并不改善子宫内膜异位症的妊娠率。本研究发现，尽管GnRH-a治疗会抑制卵巢功能3～6个月，而月经恢复也需要2～3个月，但在月经恢复的最初3个月内（即术后6～9个月），对除子宫内膜异位症外无其他明显不孕因素的患者，期待治疗妊娠率可高达56.3%。由此可见，GnRH-a治疗并不影响子宫内膜异位症患者的妊娠时机及妊娠率。GnRH-a治疗可改善子宫内膜异位症的多个不孕因素：（1）抑制卵巢雌激素分泌使异位病灶萎缩，有利于盆腔结构和输卵管功能恢复；（2）改善腹腔内微环境，使子宫内膜异位症腹腔液中上调的对精子和胚胎有毒性的炎性介质（如IL-8、前列腺素、一氧化氮等）表达显著下降[9]；（3）提高子宫内膜容受性，使子宫内膜黏附分子整合素的表达上调[10]；（4）改善卵巢的内分泌环境，提高卵子质量和精卵结合率，健全黄体功能等。

GnRH-a治疗具有时限性，其最佳妊娠时机是在用药后前期阶段。月经恢复一定次数后，子宫内膜异位症诱发不孕的各种不利因素逐渐恢复，妊娠率下降。有研究认为，子宫内膜异位症患者腹腔镜术后半年或手术联合药物治疗停药后半年妊娠率最高[11]。胡迎春等[5]发现，GnRH-a治疗后6个月和6～12个月内的累积妊娠率（23.5%、19.1%）明显高于治疗后12～24个月（1.5%）。本研究结果显示，两组患者在月经恢复后3个月内妊娠率均高于月经恢复后4～12个月，1年后均无妊娠，而期待组在月经恢复前妊娠率也达14.6%。由此可见，GnRH-a治疗子宫内膜异位症后妊娠的黄金时机是月经恢复的最初3个月内，包括常被忽视的月经恢复前的1次排卵，在该时段给予恰当生育指导和助孕有利于提高妊娠率。另外，期待组在月经恢复的最初3个月内妊娠率可达56.3%，可见对有自然怀孕可能者首选期待妊娠，积极给予监测排卵或常规促排卵等生育指导；对合并其他不孕因素致自然怀孕可能极小者，直接行辅助生殖。由于在月经恢复3个月后，由于期待妊娠率明显降低，以及较长时间期待后再行辅助生殖时妊娠率也明显下降，故应尽早行辅助生殖。

此外，本研究还发现，GnRH-a使用3次与4～6次者妊娠率并无差异，分析原因可能是使用3次即能使异位子宫内膜萎缩、腹腔内环境和子宫内膜容受性得到充分改善。由此可见，子宫内膜异位症合并不孕时，使用GnRH-a治疗3次，在月经恢复前及恢复3个月内积极指导患者期待妊娠，在月经恢复3个月后及合并子宫内膜异位症外其他不孕因素时，尽早给予辅助生殖将有利于提高妊娠率。

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Pregnant outcomes of patients with moderate or severe endometriosis treated with gonadotropin-releasing hormone agonist

ZHANG

Hongxia，LIU Xia，WANG Liping，et al.Centre for Reproductive Medicine and Infertility，Jiaxing Maternity and Child Health Hospital，Jiaxing 314000,China

【 Abstract】Objective To investigate the pregnant outcomes of patients with moderate or severe endometriosis treated with gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRH-a). Methods Sixty one cases with moderate or severe endometriosis were treated with GnRH-a from December 2009 to February 2012,including 48 cases who were monitored with ultrasound B or received ovulation stimulating for anovulatory women (expectant group),and 13 cases who underwent in vitro fertilization and embryo transfer(ART group).The pregnant outcomes of two groups were prospectively analyzed. Results The overall pregnant rate was 67.2%.The pregnant rate during the first 3 months of the menstruation return was significantly higher than that during the 4～12th months of menstruation return in expectant group(56.3%、12.5%,P＜0.05),but there was no significant difference in ART group between two groups(30.8%、30.8%,P＞0.05).There was no significant difference in the pregnant rate between two groups in the 1 year of the of menstruation return(P＞0.05),and no differences between patients received 3 and 4～6 times injection of GnRH-a(P＞0.05). Conclusion The results suggest that three injections of GnRH-a and guide for natural conception before and during the first 3 months of menstruation return or adopting assisted reproductive technology soon after 3 months of menstruation return may improve the pregnant rate of patients with moderate or severe endometriosis.

Endometriosis GnRH-a Pregnancy

2012-07-19）

（本文编辑：欧阳卿）

浙江省医药卫生科技计划A类项目（2010KYA177）作者单位：314000 嘉兴市妇幼保健院生殖中心