江家骥 董菁 叶胜龙

●指南解读

HBV/HCV相关性HCC抗病毒治疗专家建议

江家骥 董菁 叶胜龙

1 应用抗病毒治疗的总体目标

病毒相关性HCC是HBV/HCV通过病毒-免疫系统相互作用，导致肝脏组织炎症坏死-修复反复发生，或通过病毒编码蛋白（整合后病毒基因异常编码蛋白）对细胞周期调节蛋白产生影响，从而逐步导致HCC发生。HCC复发分为早期（术后2年）或晚期复发（术后2年后）。早期复发多由原发灶转移所致，晚期复发多为在肝硬化基础上的肿瘤再发（de novo）。在HBV/HCV相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅可导致HCC的发生（复发），同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。

1.1 HBV/HCV相关性HCC HBV相关性HCC：HBV慢性感染是HCC发生的主要病因之一。HVB相关性HCC患者生存率较低，与HCC高复发率有关。降低HBV DNA水平是HBV相关性HCC二、三级预防的关键因素之一。HBV相关性HCC患者的主要死亡原因为：肝功能衰竭、消化道出血、肝性脑病-肾综合征等肝病终末期事件，这些与HBV活跃复制密切相关。抑制HBV复制、控制炎症活动，有助于提高HBV相关性HCC患者的总体生存率。HCV相关性HCC：HCV感染与HCC发生密切相关。HCV RNA水平与HCC复发具有一定的相关关系，HCV高载量和基因型1b与HCC发生有密切关系。抗病毒治疗有可能减少HCC复发，提高患者的生活质量，延长生存期。

1.2 建议 HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标是：在针对HCC的综合治疗基础上，通过抗病毒治疗将HBV/HCV的复制抑制至最低水平，旨在减少或延缓HCC的复发，保证生活质量，延长生存期（1，A）；抗病毒治疗可改善肝脏功能，减少终末期肝病事件的发生，为HCC综合治疗创造条件（1，B）。

2 HCV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据

2.1 HCV相关性HCC三级预防 回顾性研究提示，抗HCV治疗将改善HCV相关性HCC患者的预后。荟萃分析结果证实，抗HCV治疗可降低HCC复发率，提高患者的生存率。

建议：（1）HCV相关性HCC患者检测HCV RNA为阳性，建议在根治性切除手术、经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融等综合治疗基础上予以抗HCV治疗（2a，A）。抗病毒治疗前须评估患者的肝脏病理-生理状态，由专科医师安排抗病毒治疗方案。对肝功能代偿期患者应给予CHC治疗的SOC方案；对肝功能Child-Pugh评分B级患者宜采用低剂量启动避步加量（LOAD）策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα用量以期获得较高的SVR，并提高其耐受性（2a，B）；对Child-Pugh评分C级以上或终末期肝病模型（MELD）＞25分者，不推荐应用IFNα/Peg-IFNα，以免诱发严重不良反应发生。针对抗-HCV阳性而HCV RNA阴性者，不需要SOC方案处置。（2）肝功能Child-Pugh评分≤7或MELD评分≤18分且拟行肝移植的HCV相关性HCC患者，宜于术前接受抗病毒治疗（2a，B）。肝移植后须检测HCV RNA水平，如出现HCV RNA阳性应进行肝组织活检；存在进展性肝纤维化者，根据Child-Pugh评分或MELD评分，参考第2.1建议接受抗病毒治疗（2a，B）。抗HCV治疗过程中的检测项日、不良反应及处理原则等均根据《丙型肝炎防治指南（2004版）》执行（1，A）。

2.2HCV相关性HCC二级预防 相关研究证实，在HCV相关性HCC的二级预防中，对CHC患者进行SOC方案干预可以减少HCV相关性HCC的发生。

建议：（1）对于HBV/HCV重叠感染的HCC患者，在综合治疗基础上应评估肝硬化程度和肝功能状态。对于Child-Pugh A级患者，如果HCV RNA和HBV DNA均为阳性，宜采用SOC方案联合核苷（酸）类似物（NA）治疗；如果HCV RNA阳性而HBV DNA阴性，宜首选SOC方案；如果HCV RNA阴性而HBV DNA阳性，宜按照HBV相关性HCC抗病毒处置建议处理（2a，C）。（2）对CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相关性肝硬化/HCC的二级预防措施（1，A），HCV RNA阳性的HCV相关性肝硬化患者应该在专业医师指导下接受抗病毒治疗（2a，A），以减少或延缓HCC的发生。

3 HBV相关性HCC抗病毒治疗应用的循证医学证据

3.1 HBV相关性HCC的三级预防 抗HBV药物目前有两类，即INFα和NA，这两类药物用于HBV相关性HCC患者，有助于改善患者生活质量，并提高其生存率。

NA的应用：目前国内已批准拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LDT）用于抗HBV治疗，替诺福韦（TDF）预计也将很快进入到国内市场。应用NA可以提高HBV相关性HCC的生存率。随机对照临床（RCT）提示，NA可以改善HBV相关性HCC患者的肝功能，提高生存率。荟萃分析提示，HBV相关性HCC患者接受NA治疗，可降低死亡率。INFα的应用：INFα具有较强的免疫调节作用，在其临床应用中既具有抗肿瘤作用，又具有抗病毒作用。因此此类药物被认为既具有早期复发预防作用，又具有晚期复发预防作用。总之，HBV相关性HCC患者在根治术后接受INFα治疗，将有助于提高存活率，应用期间可降低HCC复发率。

HBV相关性HCC患者的NA应用建议：（1）HBV相关性HCC患者检测HBV DNA为阳性，均应接受抗病毒治疗（1，A）。在HCC综合治疗方案基础上，建议参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化治疗，选择NA长期服用（2a，A）；有条件者优先选择强效高耐药屏障药物。患者在接受抗肿瘤治疗前，宜尽早接受NA治疗，以期将HBV NDA降至最低水平，减少HBV的再激活（2a，A）。在NA治疗过程中，监测项目、不良反应及处理原则见《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》。胸腺肽α1也可用于治疗HBV相关性HCC患者，并可与NA联合应用（2a，C）。（2）对HBV相关性HCC检测HBV DNA为阴性，接受TACE、放射治疗、全身化疗者，应高度重视HBV的再激活，并密切监测HBV DNA（2a，A）。如监测过程中HBV DNA为阳性，则可根据《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》HBV相关性肝硬化进行NA长期治疗。（3）对HBV相关性HCC确诊符合肝移植标准且拟进行肝移植患者，如HBV DNA检测为阳性，应于术前给予强效高耐药屏障的NA，以尽可能将HBV DNA在术前降至最低水平（1，A）。LAM和（或）ADV联合高效价免疫球蛋白（HBIG）可减小移植再感染风险。建议肝移植术前1～3个月开始应用LAM，术中无肝期给予HBIG，术后长期使用LAM和 HBIG（2a，B）。对于LAM治疗发生HBV病毒变异者，可加用ADV联合治疗（2a，B）。有研究提示，单用ETV、不联合HBIG也可较好的预防HBV复发（2a，B）。

HBV相关性HCC患者的INFα应用建议：HBV相关性HCC患者在接受根治（非根治）术后，如无INFα应用禁忌，可选择INFα（1，A）辅助治疗。肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用INFα；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步加量，疗程6～18个月。INFα治疗12周时，如果检测HBV DNA仍为阳性，建议加用或改用NA（除LDT外）（2a，B），INFα方案可重复应用（2a，B）。治疗过程中监测项目、不良反应及处理原则等均按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》执行。3.2 HBV相关性HCC的二级预防 抗病毒治疗可以降低CHB及其相关性肝硬化患者的HCC发生率。荟萃分析证实，IFNα和NA的抗病毒治疗可显著降低CHB患者的HCC发生率。

建议：HBV相关性HCC二级预防措施为针对CHB患者合理抗HBV治疗，按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》，对CHB患者应用IFNα和NA可降低HCC发生率（1，A）。

4 HBV/HCV相关性HCC患者抗病毒治疗尚存在问题

专家认为，对HBV/HCV相关性HCC患者进行抗病毒治疗的意义在于：在综合治疗基础上，抗病毒治疗可以减少HBV/HCV相关性HCC的复发率，降低终末期肝病事件的发生率，以期为多种治疗手段的应用创造条件。

本领域尚有很多问题有待阐明。例如，病毒复制与HCC复发是否具有因果关系，IFNα对HBV/HCV相关性HCC的长期无复发生存率影响尚有争议，如何提高肝硬化背景患者应用IFNα的耐受性和安全性，HBV相关性HCC患者接受Peg-IFNα治疗的可行性，HBV相关性HCC联合应用IFNα和NA的有效性，无IFN（IFN-free）治疗方案干预HCV相关性HCC患者的有效性等，这些问题仍需要进一步研究，并期待具有更高级别循证医学证据的研究结果。

总之，专家建议，在HCC的诊断治疗过程中，应由多学科医师共同商议治疗方案，多方面调整、维护患者的肝功能，通过综合治疗手段最大限度地改善HCC患者的预后。

（本文转载自《中国医学论坛报》2013年1月31日D2版）

执笔者：中华医学会肝脏病学分会肝癌学组