范茂丹 赵红晓 董正华 周磊 杨敏

(1.南京军区杭州疗养院海勤疗养区，310002；2.75123部队，541002)

应激(stress)是Selye于20世纪30年代末提出的，是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所出现的非特异性全身反应。高血压(hypertension)疾病是心血管系统最为常见的疾病，其中由于各种应激因素引起的血压升高称为应激性高血压[1]。各种不同形式的应激因素超过个体能力范围后可产生一系列心理生理行为的反应，除导致精神障碍和创伤后应激障碍外，还可通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴、肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统、交感神经-肾上腺髓质(SAM)系统等引起高血压的发生。因此，应激所致高血压的发生、发展有着始动和维持作用，研究应激和高血压的关系，对应激性高血压的预防和治疗具有重要意义。本文从应激的角度就应激性高血压的发病机制及其治疗的研究进行文献综述。

1 应激与应激源

1.1 与环境相关的应激源 包括炎热、寒冷、温度的剧变，震动、噪音、强光、射线、冲击波，低氧、低压、烟、毒、化学物质，辐射，皮肤刺激性物质或腐蚀性物质，黑暗、薄雾、昏暗，险要或难行的地形等等。动物实验证实，长期的应激刺激(如连续2～4周的电击大鼠足底结合噪音刺激)作用于Wistar大鼠，使它们处于高度紧张状态，可以出现心血管系统和肾上腺的组织学改变及儿茶酚胺合成酶活性的改变，血压持续升高[2]。此外，一项关于噪声的研究显示，对被试者分别进行80 dB和100 dB的噪声刺激，并在第1、5、10、15和20 d测定被试者的血压和心电图，并分析心率变异性变化。实验结果表明噪声应激使被试者的收缩压升高，心率加快，提示噪声应激对人体心血管系统的活动有明显的影响[3]。

1.2 与情感相关的应激源 如恐惧和焦虑产生的(受伤、疾病、疼痛、失败、伤亡、个人或任务失败方面的)威胁感，悲痛、愤懑产生的挫折、伤亡和自责，厌倦导致的不活跃，对家庭的担忧、忠诚的分歧等动机冲突，由于精神上的波动或诱惑，丧失忠诚、人际间的感觉等。一项对920名驻戈壁军人的应激状态研究显示，随着SCL-90分值的增加，收缩压呈现出升高的趋势，提示高水平的应激状态可增加高血压的患病风险[4-5]。

1.3 与生理相关的应激源 如缺乏睡眠，营养不良，卫生条件差，肌肉疲劳，肌肉、器官的过度使用或废用，免疫系统损害，感觉负荷或感觉剥夺、模糊、不可靠、分离，时间紧迫或等待，不可预见性，判断困难，选择困难或没有选择，对功能损伤的识别等。

2 应激导致高血压的机制

2.1 下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴 HPA轴由下丘脑、垂体、肾上腺三个重要的部分组成。正常情况下外界刺激通过周围神经传入中枢神经系统，经过信号整合，通过神经递质作用于下丘脑的室旁核神经元合成促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，这种肽类激素作用于垂体前叶，促进促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放进入到靶腺——肾上腺，促进糖皮质激素(灵长类为皮质醇)的分泌，同时下位内分泌腺细胞分泌的激素对上位内分泌细胞的活性有负反馈作用。皮质醇是由肾上腺皮质在应激反应时分泌的一种激素，在HPA轴的调控中有着重要的作用，正常情况下肾上腺皮质在ACTH的作用下皮质醇分泌增多，升高的皮质醇浓度可通过糖皮质激素受体(GR)介导的负反馈作用抑制下丘脑CRH和垂体ACTH的释放，在急性应激时这种负反馈可被抑制或消失，使皮质醇水平显著升高，可能有明显的升压作用。当机体处于慢性的压力状态下，皮质醇水平也会长期的偏高。

糖皮质激素(GC)可以通过多种机制升高血压。GC可以增加苯乙醇胺N-甲基转移酶(PN2MT)的活性，抑制儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)的活性，使血浆中肾上腺素含量增加。GC还能影响肾上腺素-α受体的表达，增强儿茶酚胺类的作用效果，同时还能通过对中枢神经的影响，反向调节CRH等的分泌。GC还可以抑制前列腺素、缓激肽、5-HT、组织胺的合成，继而引起血管收缩效应。另外GC分泌增加可促进肾小管的重吸收，增加血容量，从而升高血压[6]。GC发挥作用，依赖于GR并受11-羟基类固醇脱氢酶 (11β-HSD)的调节。11β-HSD2和盐皮质激素受体(MR)主要共存于肾脏远曲小管、集合管和肾小管襻的升支粗段。11β-HSD2通过灭活血循环中比盐皮质激素高出几十倍的游离GC，从而使MR特异性地与盐皮质激素结合发挥作用。如果机体缺乏11β-HSD2或者GC过多，会使MR暴露于GC作用之下，患者则会表现为盐皮质激素过剩的症状，水钠潴留，称为表观盐皮质激素增多症(apparentmineralocorticoid excess，AME)。有研究显示，GC具有编程作用[7]。皮质激素对发育中的胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺轴产生明显的影响，胎儿的这种改变可能与胰岛素耐受、胎儿对皮质激素的代谢异常以及成人期的高血压有关。

2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统 RAS系统是肾脏和心血管功能的主要调节系统，在维持体内动脉血压和体液平衡方面起重要作用，其中血管紧张素(angiotensin，Ang)Ⅱ(AngⅡ)是该系统作用的关键因素。RAS系统在调控血压中主要依赖于以下两条路径：一条为具有促血管收缩、促增生作用的ACE/AngⅡ路径，另一条为使血管舒张、抗增生作用的ACE2/Ang(1-7)路径。RAS系统与血压的关系甚为复杂，当ACE2过度表达或其活性过度增高的情况下，ACE2/Ang(1-7)与ACE/AngⅡ两条路径失去平衡状态，从而引发低血压。另外，当ACE2基因缺失时机体内AngⅡ生成增加，可能发展成高血压。ACE2最主要的生物活性产物是Ang(1-7)，后者为G蛋白偶联受体Mas的一个内源性配体。Ang(1-7)的扩血管降压效应至少部分通过提升BK、一氧化氮(nitric oxide，NO)以及前列腺素等舒血管物质的水平来实现。在ACE的作用下强缩血管物质AngⅡ生成增加，此时ACE2便将其催化形成具有相反功能的心血管活性多肤Ang(1-7)。ACE2在调节血压及心脏和肾脏功能中起到与ACE相反的作用。研究表明，外源性ACE2/Ang(1-7)活性或表达增加可抑制ACE/AngⅡ的升压作用，同时可逆转高血压动物模型的血管重塑形成[8]。

2.3 交感神经-肾上腺髓质(SAM)系统 交感神经系统激活引起高血压，涉及到周围和中枢压力感受器反射途径。严重的压力会造成交感神经系统激活，进而导致心输出量增加，血管收缩，从而引起动脉血压升高，内皮系统受损，以及血小板的激活。长时间的焦虑抑郁状态会引起交感神经反应基线的提高，更容易导致交感神经的激活。一方面，交感神经张力增加，引起肾血流量减少，肾脏水钠潴留增多，进而导致血压升高[9]；另一方面，交感神经的激活还会通过血流动力学异常改变及脂质代谢异常(如高密度脂蛋白胆固醇下降，低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇及三酰甘油的升高)直接或间接损害内皮细胞，从而造成内皮功能失调，增加动脉粥样硬化的风险。也有学者认为交感神经系统激活后，可能通过激活β肾上腺素受体，导致内皮功能失调，交感神经兴奋，去甲肾上腺素分泌的增加，最终导致血小板的激活与聚集。

2.4 NO/NOS系统 NO/NOS系统在心理应激过程中也参与了高血压的发生发展过程。Bernatove等用Wistar大鼠和SHR大鼠进行了6周的拥挤应激刺激，发现两组大鼠的血压较基础血压均有显著的增高(P＜0.02)，在主动脉NOS明显下降约37%，在股动脉乙酰胆碱介导的舒张功能和去甲肾上腺素介导的收缩功能分别下降了58%和41%。根据实验结果，认为通过拥挤产生的慢性应激与血管NO合成减少和血管功能改变之间存在关系，可能参与了高血压的发生过程[10]。国内也有报道发现，应激刺激可造成NO合成、释放减少和NOS活性明显降低，即存在NO/NOS系统功能的低下，可能参与了应激性高血压的发生[11-13]。

2.5 其他 此外，神经肽Y(NPY)，参与机体的内分泌、情绪、行为等多种生理功能的调节。NPY与机体对应激的反应有关，而被认为是“应激分子”。NPY是一种神经多肽，含有36个氨基酸残基。高浓度的NPY可直接收缩血管，增强其他缩血管物质的收缩血管作用，使血管减轻对缩血管物质的脱敏性，并减弱舒血管物质的作用，NPY可间接促进血管动脉硬化的形成，从而促进高血压的发生、发展[14]。大量的研究发现白介素-1β(IL-1β)可使脑内，特别是下丘脑的单胺类物质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT以及促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的释放增加，并激活HPA轴，刺激腺垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)及肾上腺糖皮质激素(GC)分泌。下丘脑局部给予IL-1β，可以抑制应激引起的单胺类物质释放和HPA轴的激活。提示IL-1β在应激反应中有着重要的作用[15]。Uchakin等人对16名医学院学生在考试期间的免疫功能进行了研究，发现外周血中IL-1β含量显著下降[16]。研究发现，工作场所的心理应激与热休克蛋白(HSP70)抗体的产生有关，热休克蛋白抗体与高血压之间存在相关性。工作场所的心理应激可能诱导交感神经兴奋产生热休克蛋白，血浆中热休克蛋白是否在高血压发病机制中发挥作用，它们之间的关系仍不明确[17]。

3 应激性高血压的治疗

原发性高血压的发生是遗传因素、生物学因素和心理社会因素综合作用的结果，而在与应激相关的原发性高血压的发生发展过程中，心理状态起着不可忽视的作用。心理干预已被认为是药物或非药物治疗的轻中度高血压的重要组成部分，并可促进心血管疾病的康复。所以可在应激出现时甚至出现之前对对象进行知识教育和心理干预，提高对象应对应激的能力。有研究显示，经过心理干预可以提高抗压药物的降压疗效[18]。

此外，生物反馈疗法可以通过诱导达到放松全身的目的，逐步建立操作性条件反射，对高血压尤其是紧张焦虑引起的血压升高，效果显著，还可以用于失眠症、心动过速、偏头痛和更年期综合征等疾病。应用生物反馈治疗原发性高血压246例，收缩压平均下降13.9mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，舒张压平均下降9.86 mmHg。

由于应激可导致焦虑抑郁等负性情绪，在使用传统降压药的基础上加用抗抑郁焦虑药物，如SSRIs(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂)类药物，可以改善患者的焦虑抑郁情绪并且达到更好的降压效果。殷莉等报道苯那普利合并使用帕罗西汀，其降压效果和HAMA、HAMD量表评分下降的程度更优于单独使用苯那普利，且评分变化与血压变化呈正相关[19]。Nedostup等的研究中发现，对具有焦虑的人格特征的高血压患者合并使用西酞普兰共同降压效果更佳[20]。

总之，由于应激性反应的非特异性，在实际的医疗工作中，应该认识到应激状态的适当处置，提高对应激性高血压的认识，避免新的应激刺激，通过心理干预及适当的药物治疗尽可能减少应激性高血压带来的机体损害。

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