董晓燕 都文婕 刘夫锋

(天津大学化工学院生物工程系,天津300072;天津大学,系统生物工程教育部重点实验室,天津300072)

多肽抑制剂抑制淀粉质多肽42构象转换的分子动力学模拟和结合自由能计算

董晓燕 都文婕 刘夫锋*

(天津大学化工学院生物工程系,天津300072;天津大学,系统生物工程教育部重点实验室,天津300072)

应用分子动力学模拟和结合自由能计算方法研究了多肽抑制剂KLVFF、VVIA和LPFFD抑制淀粉质多肽42(Aβ42)构象转换的分子机理.结果表明,三种多肽抑制剂均能够有效抑制Aβ42的二级结构由α-螺旋向β-折叠的构象转换.另外,多肽抑制剂降低了Aβ42分子内的疏水相互作用,减少了多肽分子内远距离的接触,有效抑制了Aβ42的疏水塌缩,从而起到稳定其初始构象的作用.这些抑制剂与Aβ42之间的疏水和静电相互作用(包括氢键)均有利于它们抑制Aβ42的构象转换.此外,抑制剂中的带电氨基酸残基可以增强其和Aβ42之间的静电相互作用(包括氢键),并降低抑制剂之间的聚集,从而大大增强对Aβ42构象转换的抑制能力.但脯氨酸的引入会破坏多肽的线性结构,从而大大降低其与Aβ42之间的作用力.上述分子模拟的结果揭示了多肽抑制剂KLVFF、VVIA和LPFFD抑制Aβ42构象转换的分子机理,对于进一步合理设计Aβ的高效短肽抑制剂具有非常重要的理论指导意义.

分子动力学模拟;阿尔茨海默病;淀粉质多肽;多肽抑制剂;构象转换

1 引言

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性记忆和认知功能损伤为特征的退行性神……