薛 芳(综述)，吴同果(审校)

(暨南大学医学院第四附属医院，广州市红十字会医院心血管内科，广州510220)

目前，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是冠心病，尤其是急性冠状动脉综合征首选的再灌注治疗方法。然而，PCI引起的对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)也成为仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰竭的第三大常见原因，占全部医院获得性肾衰竭的11%［1］。CIN显著增加了住院期间的病死率和不良事件的发生率，被认为是预测心血管事件和死亡的重要指标［2］，因此探索有效预防CIN的策略非常重要。动物试验显示他汀类药物(简称他汀)可通过改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化等起到保护肾脏作用，但临床试验对其预防CIN的作用结论不一。

1 CIN的定义

血清肌酐(serum creatinine，SCr)常于使用对比剂后24～48 h升高，3～5 d达到峰值，7～10 d恢复到基线水平。因此，2008年欧洲泌尿生殖放射协会建议CIN的诊断标准是:使用对比剂后3 d内SCr较基础水平升高≥25%，或绝对值升高≥44.2 μmol/L，并排除其他影响因素［3］。欧洲肾脏病学专家建议以对比剂引起的急性肾损伤代替CIN，诊断标准更改为48h内SCr升高＞26.5 μmol/L或7 d内比基础值升高＞50%［4］。由于仅依据SCr水平不足以准确评价肾功能，所以依据美国国家肾脏病基金会制订的《肾脏病患者预后及生存质量指导(K/DOQI)》建议，推荐使用简化MDRD公式(肾脏病饮食调整研究公式)计算成人估算的肾小球滤过率来评价肾功能。一些生物标志物也可以早期发现和预测CIN，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、胱抑素 C［5］。

2 CIN的发病机制

CIN的发病机制尚未完全阐明，但普遍认为CIN的发生是多种病理生理机制共同作用的结果。其核心机制为对比剂引起的肾髓质损伤，这是肾脏血流动力学改变、对比剂对肾小管的直接毒性、氧化应激及渗透效应共同作用的结果［6］。

3 CIN的危险因素

CIN的危险因素可分为两大类。一是与患者相关的，包括基础肾功能不全、糖尿病肾病、充血性心力衰竭、血流动力学不稳定、高龄(＞70岁)、女性、贫血、高血压等;二是与操作相关的，包括对比剂用量和类型、急诊PCI、应用主动脉内球囊反搏、短时间(＜72 h)重复使用对比剂、肾毒性药物、利尿剂、二甲双胍等。其中，基础肾功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭已被证实为CIN发病的独立危险因素［7］。

4 CIN的预防

目前CIN尚无肯定有效的治疗方法，因此，预防CIN的发生尤为重要，主要措施包括术前术后充分水化、等渗或低渗对比剂的使用、减少对比剂的用量、停用肾毒性药物、药物治疗、血液透析等。其中水化是唯一被循证医学证实的有效的预防措施。对于CIN药物预防和治疗，尚无明确证据表明N-乙酰半胱氨酸(n-acetylcysteine，NAC)、抗氧化剂(维生素 C)、他汀、前列腺素E1、腺苷受体抑制剂(茶碱)、多巴胺1受体激动剂、小剂量多巴胺、钙拮抗剂等有防治CIN的作用［6，8-9］。他汀由于其独特的抗炎、抗氧化应激、改善内皮功能等作用，是目前研究的主要热点。

5 他汀预防CIN的研究进展

近年来的临床研究发现CAG或PCI术前他汀治疗对预防CIN的发生可能有一定的作用，但结论矛盾不一。

5.1 回顾性分析 最初针对PCI术前他汀治疗预防CIN的临床研究以回顾性病例对照研究为主。2004年Attallah等［10］首次分析了1002例行心导管的患者，所有患者基线SCr≥132.6 μmol/L，且院外未服用他汀。其中250例术前24～72 h(平均43 h)开始他汀治疗，752例未予他汀治疗。两组基线SCr、肾小球滤过率、水化和低渗对比剂用量情况均相似。术后监测肾功能7 d。结果显示与非他汀组相比，他汀组术后SCr水平更低(199.8 μmol/L 对274.0 μmol/L)，住院时间更短(2.72 d 对 3.32 d)，CIN(定义为 SCr相对值升高50%)发生率也显著降低(17.2%对22.3%)。但无论是否提前使用他汀，7 d内需要透析或28 d时的生存率均无明显区别。该研究提示行心导管前短期使用他汀联合水化治疗可减少低渗对比剂引起的CIN。同样，Khanal等［11］报道了一项大样本(n=29 409)的 PCI围术期服用他汀降低CIN发病率的回顾性研究。术前需要透析者(n=538)排除在外，根据术前服用他汀情况分为他汀组(n=10 831)和非他汀组(n=18 040)。两组术前基线SCr水平、术中对比剂用量无明显差异。结果显示与非他汀组相比，他汀组术后CIN发生率显著降低(4.37%对5.93%)，需透析治疗的患者比例也更低(0.32%对0.49%)。在调整合并疾病的影响后，PCI术前服用他汀显著降低CIN的风险(OR 0.87，95%CI 0.77～ 0.99)，使相对风险降低26%。但亚组分析显示，基线肌酐清除率(creatinine clearance，CrCl)＜30 mL/min的重度肾功能不全患者(n=852)未见明显获益。以上两研究者均认为PCI术前短期他汀治疗可降低CIN发生率。

2008 年Patti等［12］发表了随访时间最长(4年)的PCI术前服用他汀降低CIN的研究。434例接受PCI治疗的患者分为既往他汀治疗组［n=260，平均服药时间(10.6±9.1)个月，59%服用阿托伐他汀、30%服用辛伐他汀、7%服用瑞舒伐他汀、4%服用普伐他汀］和术后初次使用他汀组(n=174)。CIN定义为SCr绝对值升高≥44.2 μmol/L或相对值升高＞25%。两组基线SCr、CrCl、慢性肾功能不全患者比例和对比剂剂量无统计学差别。结果发现与初次使用他汀组相比，既往他汀治疗组CIN的发生率显著降低(3%对27%)，术后SCr平均值更低［(106.1±35.4)μmol/L 对(123.8 ±35.4)μmol/L］，CrCl更高［(80±20)mL/min对(65±16)mL/min］。在发生CIN的病例中，既往接受他汀治疗者术后SCr峰值较低［(141.4 ±44.2)μmol/L 对(203.3 ±123.8)μmol/L］。多因素分析提示术前他汀治疗是降低CIN风险的独立预测因素(OR 0.10，95%CI 0.02～0.18)。亚组分析，基线CrCl＜40 mL/min的患者未见明显获益(OR 0.35，95%CI 0.10～ 1.7)，这可能与晚期肾功能不全的多重不可逆机制有关。4年随访率99%，既往他汀治疗组主要不良心脏事件(心源性死亡、心肌梗死或再次PCI)的发生率显著低于初次使用他汀组(6%对36%)，主要是由于心源性死亡和再次PCI发生率的降低。既往接受他汀治疗且未并发CIN的无事件存活率最高(95%)，初次使用他汀组且并发CIN的患者最低(53%)。并且，既往接受他汀治疗中并发CIN患者的存活率与初次使用他汀组无并发CIN患者的存活率基本相同(72%对71%)。该研究证明了术前长期接受他汀治疗在PCI围术期的肾脏保护作用和对远期临床预后的改善作用。其局限性在于非随机试验，且只监测术后24 h的SCr，可能低估了CIN的发生率。另外，无法确定他汀的种类及治疗时间与肾脏保护作用的具体相关性。

5.2 前瞻性随机对照研究 由于上述研究发现他汀对急性肾损伤的预防作用，因此有学者从他汀的种类、剂量、给药时机等方面做了进一步的研究。ARMYDA-CIN研究［13］是一项前瞻性、随机对照、双盲、多中心临床研究。入选了241例未服用过他汀的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，入院48 h内行PCI治疗。随机分为术前2次负荷量(PCI术前12 h给予80 mg，PCI前再给予40 mg)的阿托伐他汀组和安慰剂对照组，PCI后所有患者均长期口服阿托伐他汀40 mg/d。CIN定义为SCr绝对值升高≥44.2 μmol/L或相对值升高＞25%。结果显示与安慰剂组相比，PCI术后阿托伐他汀组CIN的发生率显著降低(5% 对 13.2%)，SCr水平更低［(93.7±30.9)μmol/L 对(99.0 ±23.9)μmol/L］，CrCl更高［(80.1 ±32.2)mL/min 对(72.0 ± 26.6)mL/min］。亚组分析，基础肾功能正常患者CIN发病率为1%，低于安慰剂组的7%(OR 0.15，95%CI 0.01～1.31)，而两组慢性肾功能不全患者CIN的发病率分别为14%和26%(OR 0.48，95%CI 0.12～1.80)。多因素分析显示，术前短期强化阿托伐他汀治疗与降低CIN风险相关(OR 0.34，95%CI 0.12～0.97)。

但是，与前述临床结果不同，Toso等［14］将304例CKD患者(基线CrCl≤60 mL/min)随机分为阿托伐他汀组和对照组，于CAG和(或)冠状动脉介入治疗前开始口服阿托伐他汀80 mg/d或安慰剂，连续使用2 d。心导管术中使用等渗对比剂，所有患者均接受水化及NAC(1200 mg/次，2次/d)治疗。CIN定义为心导管术后5 d内 SCr绝对值升高≥44.2 μmol/L。结果显示，两组术后CIN发生率(10%对11%)，SCr升高的幅度［(52.16 ±15.03)μmol/L 对(63.65 ±22.98)μmol/L］，持续性肾损害(1 个月内 SCr相对值升高≥25%)发生率(31%对30%)均无统计学差异。该研究表明，排除标准水化和NAC的作用，应用对比剂前短期大剂量阿托伐他汀治疗不能降低肾功能不全患者CIN的发生率。Kandula等［15］针对择期PCI的研究也未发现术前他汀治疗对CIN的预防作用。

另外，PROMISS研究［16］入选了247例慢性肾功能不全［CrCl≤60 mL/min 和(或)SCr≥97.24 μmol/L］患者，随机分为辛伐他汀组和安慰剂对照组。他汀组患者在CAG前晚开始每12 h口服辛伐他汀40 mg，共4次。CIN定义为48 h内SCr绝对值升高≥44.2 μmol/L或相对值升高≥25%。结果发现，两组患者术后48 h内SCr较基线升高的最大幅度［(14.498±0.177)μmol/L对(20.332 ±1.503)μmol/L］、CIN 发生率(2.5% 对3.4%)均无统计学差异。亚组分析显示，基线CrCl＜30 mL/min、合并糖尿病、左心室射血分数＜40%、年龄≥5岁、对比剂用量≥140 mL的患者均未见明显获益。两组1个月和6个月临床复合终点事件(死亡、心肌梗死、血运重建、脑梗死、透析)发生率也无统计学差异。

5.3 荟萃分析 Zhou等［17］的荟萃分析入选了1966～2010年发表的5项随机对照临床研究，评价短期(2～7 d)、大剂量他汀(80 mg/d)对CIN的预防作用。对总共1009例患者的合并分析显示他汀有助于CIN的预防(RR=0.53，95%CI 0.32～0.87)。两项针对慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)≥3期患者的研究未显示出他汀对CIN的预防作用优于安慰剂(6.5% 对 7.2%;RR=0.89，95%CI 0.46～1.73)，上述试验不存在异质性;其余3项针对CKD＞3期患者的研究则显示出他汀的有益作用(3.6%对11.9%;RR=0.28，95%CI 0.13～0.62)，此3 项试验也不存在异质性。发表于2011年的一项荟萃分析选择了3个随机对照临床试验，包括770例患者(他汀组330例，对照组340例);及7个非随机临床研究，包括31 959例患者(既往服用他汀组11 936例，未服用他汀组20 023例)。所有患者均接受冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)检查。3个随机对照临床试验的合并分析显示，与对照组相比，他汀治疗并未显著降低CIN的发生率(OR 0.76，95%CI 0.41～1.41);上述试验不存在异质性。而非随机临床研究的合并分析显示，他汀降低CIN的发生率(OR 0.60，95%CI 0.36～1.00);上述试验存在一定的异质性。该荟萃分析显示他汀治疗对预防CAG后CIN的发生可能有一定作用［18］。另一项荟萃分析［19］选择了包括1423例患者的8个临床试验，所有患者均接受PCI治疗。结果显示与常规剂量的他汀相比，术前短期大剂量他汀显著降低CIN的发生率(RR 0.51，95%CI 0.34～0.77)及术后48 hSCr水平(标准化均差 －6.18 μmol/L，95%CI －9.72～ －3.54 μmol/L)。但亚组分析显示，他汀并不能降低已有肾功能损害患者 PCI术后 CIN的发生率(RR 0.90，95%CI 0.49～1.65)。

在荟萃分析对他汀的肾脏保护作用同样存在质疑。国内隋准等［20］的荟萃分析纳入8项临床研究的32 206例患者，合并分析显示他汀能够预防CIN的发生(OR 0.72，95%CI 0.67～0.78)。但对6 项水化联合他汀的研究分析显示，与单纯水化相比，在水化的基础上应用他汀并不能减少CIN的发生(OR 0.72，95%CI 0.61～1.01)。Zhang 等［21］的荟萃分析纳入4项研究的751例患者，合并分析显示他汀并不能降低 CIN 的发生率(RR 0.76，95%CI 0.44～1.29);也不能降低随访1个月内需要透析的发生率(RR 0.33，95%CI 0.03～3.17)。但与安慰剂比较，他汀轻度降低 SCr水平(WMD= －5.30 μmol/L，95%CI －10.61～0.00 μmol/L)。

6 结语

国内外对于他汀预防CIN研究的结论并不一致，阴性结果的可能原因有:他汀预防性用药的时间短，如他汀在24 h内尚未完全发挥其抗氧化的功效;术后采血观察时间较短，可能低估CIN发病率;基础肾功能不全较重的患者不能进一步从他汀治疗获益［11-12，17，19］;他汀和 NAC 通过类似的机制降低 CIN的发生，比如清除氧自由基等，如果NAC已提供足够的抗氧化作用，那么他汀的作用就被削弱，导致他汀的肾脏保护作用被掩盖。因此，在水化治疗的基础上，他汀对CIN的预防作用可能很有限;但在心力衰竭等无法应用标准水化治疗的情况下，可以使用较大剂量的他汀预防CIN。

［1］Nash K，Hafeez A，Hou S.Hospital-acquired renal insufficiency［J］.Am J Kidney Dis，2002，39(5):930-936.

［2］Senoo T，Motohiro M，Kamihata H，et al.Contrast-induced nephropathy in patients undergoing emergency percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome［J］.Am J Cardiol，2010，105(5):624-628.

［3］Thomsen HS，European Society of Urogenital Radiology.European Society of Urogenital Radiology guidelines on contrast media application［J］.Curr Opin Urol，2007，17(1):70-76.

［4］Mehta RL，Kellum JA，Shah SV，et al.Acute Kidney Injury Network:report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury［J］.Crit Care，2007，11(2):R31.

［5］Bachorzewska-Gajewska H，Malyszko J，Sitniewska E，et al.Could neutrophil-gelatinase-associated lipocalin and cystatin C predict the development of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine values?［J］.Kidney Blood Press Res，2007，30(6):408-415.

［6］Rundback JH，Nahl D，Yoo V.Contrast-induced nephropathy［J］.J Vasc Surg，2011，54(2):575-579.

［7］McCullough PA，Adam A，Becker C，et al.Risk prediction of contrast-induced nephropathy［J］.Am J Cardiol，2006，98(6A):27K-36K.

［8］Briguori C，Airoldi F，D'Andrea D，et al.Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial(REMEDIAL):a randomized comparison of 3 preventive strategies［J］.Circulation，2007，115(10):1211-1217.

［9］StaculF.Adam A.Becker CR.et al.Strategies to reduce the risk of contrast-induced nephropathy［J］.Am J Cardiol，2006，98(6A):59K-77K.

［10］Attallah N，Yassine L，Musial J，et al.The potential role of statins in contrast nephropathy［J］.Clin Nephrol，2004，62(4):273-278.

［11］Khanal S，Attallah N，Smith DE，et al.Statin therapy reduces contrast-induced nephropathy:an analysis of contemporary percutaneous interventions［J］.Am J Med，2005，118(8):843-849.

［12］Patti G，Nusca A，Chello M，et al.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy and to improve long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2008，101(3):279-285.

［13］Patti G，Ricottini E，Nusca A，et al.Short-term，high-dose Atorvastatin pretreatment to prevent contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention from the ARMYDA-CIN(atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty-CIN)trial［J］.Am J Cardiol，2011，108(1):1-7.

［14］Toso A，Maioli M，Leoncini M，et al.Usefulness of atorvastatin(80mg)in prevention of contrast-induced nephropathy in patients with chronic renal disease［J］.Am J Cardiol，2010，105(3):288-292.

［15］Kandula P，Shah R，Singh N，et al.Statins for prevention of contrast-induced nephropathy in patients undergoing non-emergent percutaneous coronary intervention［J］.Nephrology(Carlton)，2010，15(2):165-170.

［16］Jo SH，Koo BK，Park JS，et al.Prevention of radiocontrast mediuminduced nephropathy using short-term high-dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography(PROMISS)trial—a randomized controlled study［J］.Am Heart J，2008，155(3):499.e1-e8.

［17］Zhou Y，Yuan WJ，Zhu N，et al.Short-term，high-dose statins in the prevention of contrast-induced nephropathy:a systematic review and meta-analysis［J］.Clin Nephrol，2011，76(6):475-483.

［18］Pappy R，Stavrakis S，Hennebry TA，et al.Effect of statin therapy on contrast-induced nephropathy after coronary angiography:a meta-analysis［J］.Int J Cardiol，2011，151(3):348-353.

［19］Zhang BC，Li WM，Xu YW.High-Dose statin pretreatment for the prevention of contrast-Induced nephropathy:a meta-analysis［J］.Can J Cardiol，2011，27(6):851-858.

［20］隋准，王宓，王梅.他汀类药物对造影剂肾病预防效果的荟萃分析［J］.中国血液净化，2010，9(12):658-661.

［21］Zhang L，Zhang L，Lu Y，et al.Efficacy of statin pretreatment for the prevention of contrast-induced nephropathy:a meta-analysis of randomised controlled trials［J］.Int J Clin Pract，2011，65(5):624-630.