张 鲲(综述)，李 燕，韩剑虹(审校)

(昆明医学院第二附属医院神经内科，昆明 650101)

电压门控钠离子通道相关基因突变致神经系统病变的研究进展

张 鲲△(综述)，李 燕※，韩剑虹(审校)

(昆明医学院第二附属医院神经内科，昆明 650101)

电压门控钠通道是神经元启动和传播动作电位的根源，通过其快速的开放和关闭改变膜电位。当编码离子通道亚单位的基因发生突变或者表达异常，或体内出现针对通道的病理性内源物质时，通道的功能出现不同程度的削减或增强，从而导致机体整体生理功能的紊乱，导致某些先天性和后天获得性疾病。电压门控钠离子通道是离子通道的一种，其相关基因的出现异常导致的神经系统疾病主要见于癫痫、家族性偏头痛、周期性麻痹、原发性红斑肢痛症。

电压门控钠离子通道;基因;癫痫;家族性偏头疼;周期性麻痹;原发性红斑肢痛症

20 世纪90年代以来，“离子通道病”成为医学界和生物学界研究的热点。其发生机制为编码离子通道亚单位的基因突变或体内出现针对通道的病理性内源物质时，通道的功能出现不同程度的削减或增强，从而导致机体整体生理功能的紊乱［1］。电压门控钠通道通过其快速的开放和关闭来改变膜电位是神经元起动和传播动作电位的根源。它由3个亚基构成，包括一个α亚基和两个β亚基(β1和β2)。所有细微的电压变化对于门控通道的影响都是重大的，从而影响到细胞的兴奋性［2］。

目前，电压门控钠离子通道功能异常已证实与神经系统疾病的发生密切相关。在此探讨表达电压门控钠离子通道的基因结构以及因其异常而导致的癫痫、家族性偏头痛、周期性麻痹及原发性红斑肢痛症等神经系统疾病，综述如下。

1 电压门控钠离子通道结构相关及基因

1.1 α亚单位的类型 α亚单位是电压门控钠离子通道主要的结构和功能单位，在人类已经发现有9种亚型，它们分别是 Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A、Nav1.4/SCN4A、Nav1.5/SCN5A、Nav1.6/SCN8A、Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A 和 Nav1.9/SCN11A［3］。经多项研究发现Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A 和Nav1.7/SCN9A基因在人和鼠均位于2号染色体，并且在神经元中广泛表达，而Nav1.5/SCN5A、Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/SCN11A基因在人和鼠染色体上均位于 3号染色体，Nav1.5/SCN5A在心肌中表达广泛，也可以在中枢神经系统表达。Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/SCN11A在周围神经感觉神经元中表达广泛，Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A 被证明和痛觉传导有关。Nav1.4/SCN4A在人和鼠分别定位在17和11号染色体，而Nav1.6/SCN8A在人和鼠则分别定位于12和15号染色体上［3-6］。

1.2 β亚单位的类型 β亚单位被认为是α亚单位的辅助亚单位，但它在钠离子通道蛋白与其他蛋白及细胞的相互作用中起着重要的作用。β1和β2两种亚单位结构都类似于免疫球蛋白，编码这两种亚单位的基因 Navβ1/SCN1B和Navβ2/SCN2B在人类分别定位于19和11号染色体，而在鼠则分别定位于7 号和 9 号染色体上［3，7］。

2 电压门控钠离子通道相关癫痫

癫痫是一组由不同病因所引起的，常具有自限性的异常放电所致，以发作性、短暂性、重复性及通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。癫痫可继发于大脑受损或其他疾病，但仍有约40%病因不明，无明显器质性改变的，被称为特发性癫痫。目前普遍认为特发性癫痫是由基因异常所导致，大部分特发性癫痫有遗传倾向，包括单基因遗传和多基因遗传方式。

2.1 Dravet综合征 Dravet综合征又称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy，SME)是由Dravet等于1987年首次报道，2001年由国际抗癫联盟命名为Dravet综合征。此病是发病为婴儿期，预后差。临床表现主要有四种形式：肌阵挛发作、婴儿早期热性阵挛性惊厥、复杂局限性发作、不典型失神发作，这四种发作形式在大部分患者中均可见到且经常发生持续状［8］。

Dravet综合征与SCN1A基因的异常表达关系密切，从 Dravet综合征患者中已经发现 150多个SCN1A基因编码区突变约有50%以上的突变导致蛋白没有功能［9］，在基因剔除鼠实验中发现，SCN1A基因单倍剔除的鼠会发生癫痫等异常症状［10］。近年研究显示，约80%的Dravet综合征患者具有SCN1A基因突变，故SCN1A基因的正确表达对维持神经系统的正常功能非常重要［11］。

2.2 全面性癫痫伴热性惊厥附加症 全面性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是常见的、具有代表性的遗传性癫痫综合征，由Scheffer等［12］于1997年发现并总结其临床特征。归纳其发作包括热性惊厥(febrile seizure，FS)、热性惊厥附加症(febrile seizure plus，FS+)、FS+伴有其他发作形式(如伴失神、肌阵挛或失张力性等全面发作)和肌阵挛猝倒发作性(myoclonic-astatic epilepsy，MAE)。

Escayg等［13］2000年首次在 GEFS+家系中发现SCN1A基因突变。发现的基因异常表达位于2号染色体的Nav1.1/SCN1A基因错义，导致第875位上的Thr变成Met，以及第1648位上的Arg变成His等，从而引起 GEFS+发生。2001年又发现 Nav1.2/SCN2A基因错义也可引起GEFS+。动物实验发现，转基因鼠中 Nav1.2/SCN2A基因突变产生类似GEFS+的表现，研究还发现这种转基因鼠的癫痫和人类颞叶癫痫很相似［9］。人们早在1998年发现位于19号染色体上编码 β1亚单位的基因 Navβ1/SCN1B发生错义突变，导致第121位上的Cys变成Trp，引起通道蛋白结构和功能的变化，进而引起GEFS+［14］。

2.3 颞叶癫痫 颞叶癫痫是一类以部分发作为主的癫痫综合征，脑电图可显示正常，也可表现为颞叶棘波、尖波和(或)慢波。颞叶癫痫的发作常有意识障碍，多见于复杂部分发作。临床表现有记忆障碍、言语障碍、识别障碍、情感障碍、幻觉、错觉等。研究者在一个有13例的颞叶癫痫患者家系中发现所有患者均有相同的SCN1A基因的错义突变(M145T)［15］。

2.4 隐源性局灶性癫痫和隐源性全面性癫痫 隐源性局灶性癫痫具有单一或多灶性脑电图放电表现，临床表现为智力减退。隐源性全面性癫痫表现为多种发作形式及智力倒退，脑电图有全导棘慢波。Harkin等［16］在18例隐源性局灶性癫痫患者中发现3例 SCN1A 基因突变(F1543S、R1596C、R1657H)，1例移码突变(F575fsX622)，在6例隐源性全面性癫痫患者中发现6例SCN1A基因的错义突变(T226M、A395P、V422E、S626G、M973V、IVS15+1G→T)。

3 电压门控钠离子通道相关家族性偏瘫型偏头痛

偏头痛是一种血管性原发性头痛，呈一侧或两侧疼痛，常伴恶心呕吐。典型发作前有视觉和感觉等先兆，根据有无先兆分为有先兆偏头痛(migraine with aura，MA)和无先兆偏头痛(migraine without aura，MO)。MA中研究最多的有家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine，FHM)和散发性偏瘫性偏头痛(Sporadic hemiplegic migraine，SHM)［17］。偏头痛涉及遗传和环境等多因素，与遗传学之间的联系，以及偏头痛的基因研究一直是近些年的研究热点。

FHM表现为常染色体显性遗传，具有高度遗传继承性。目前已经发现的三种FHM亚型均与编码离子通道的基因异常相关，FHM1与CACNA1A基因有关，FHM2与ATP1A2基因有关，FHM3与 SCN1A基因有关［18］。

在CACNA1AT和ATP1A2两个基因突变被鉴定为与 FHM 相关基因后，Dichgans等［19］又对2个无CACNA1A和ATP1A2变异的FHM家系进行了全基因组连锁分析，发现位于2号染色体的SCN1A基因第23号外显子上存在突变(Gln1489Lys)导致蛋白质连接部位的氨基酸转换，是引起癫痫全身性发作的原因之一。该发现与目前公认偏头痛的先兆是由于皮质扩布性抑制而引起的机制相符合［20］。

4 电压门控钠离子通道相关周期性麻痹

周期性麻痹(periodic paralysis，PP)是一组常染色体显性遗传或散发的疾病，临床表现为反复发作的骨骼肌迟缓性瘫痪，多伴有血清钾含量的改变，根据发作时血钾水平分为正常血钾型周期性麻痹(NormoKPP)、低钾型周期性麻痹(HypoKPP)、高钾型周期性麻痹(HyperKPP)。电压门控钠离子通道Nav1.4/SCN4A基因与PP关系密切［21］。

SCN4A基因定位于17号染色体，长度30 kb，包含24个外显子，编码电压门控钠离子通道。近年国内外的研究报道，SCN4A基因的突变与HypoKPP、HyperKPP以及 NormoKPP均有关系［22-27］。2006年柯青等［22］发现一 HypoKPP家系 SCN4A基因12号外显子的2015G＞A杂合突变导致R672H突变。在该家系中R672H突变为不完全外显，女性突变基因携带者均未发病。2009年Matthews等［23］筛查了83个HypoKPP家系，除发现报道过的R672C、R672H、R672S和R1132Q外，还发现了2个新的SCN4A基因突变，分别是SCN4A的D1/S4发生R222W改变和SCN4A的D3/S4发生R1135H改变。2000年Bendhhou等［24］在一个 HyperKPP家系里发现了4545T＞C(F1490I)、4556G ＞A(M1493T)及这两个连锁突变，这几个突变都位于D4/S5，均与钠离子慢失活有关。2008年 Narberhaus等［25］报道了一个西班牙HyperKPP家族SCN4A基因外显子13的2111位C＞T导致T704M。2006年任翔等［26］报道了一个NormoKPP家系位于SCN4A基因第13外显子的基因突变T704M。2008年有研究［27］报道了国内NormoKPP患者SCN4A基因12号外显子的基因突变R675Q。

5 电压门控钠离子通道相关原发性红斑肢痛症

原发性红斑肢痛症是一种罕见的呈常染色体显性遗传模式的疾病，其临床特征为肢端皮肤阵发性皮温升高，皮肤潮红、肿胀，并产生剧烈灼热痛。SCN9A基因的表达异常与原发性红斑肢痛症的发生联系紧密。

SCN9A基因又称为Nav1.7基因，定位于2号染色体，包括 26 个外显子［4］。Drenth 等［28］2001年通过对原发性红斑肢痛症家系分析，将致病基因定位于2号染色体长臂约7.94 cm的区间内。在该基础上，Yang等［29］进一步研究将致病基因定位于2q24.1～24.3，并发现家系患者存在SCN9A基因突变，对应氨基酸改变为L858H，并指出SCN9A基因为原发性红斑肢痛症的候选致病基因。

6 小结

电压门控钠离子通道相关基因的突变与癫痫、家族性偏头疼、周期性麻痹、原发性红斑肢痛症密切相关。随着对钠离子通道功能的进一步了解，其亚基结构和功能的改变与神经系统疾病的关系也将逐渐清晰。在基因水平上通过对α亚基和β亚基的相关研究，将为更深入地了解一些神经系统疾病发病机制提供可靠的理论依据。

［1］Chahine M，Chatelier A，Babich O，et al.Voltage-gated sodium channels in neurological disorders［J］.CNS Neurol Disord Drug Targets，2008，7(2)：144-158.

［2］Lossin C.A catalog of SCN1A variants［J］.Brain Dev，2009，31(2)：114-130.

［3］Andavan GS，Lemmens-Gruber R.Voltage-gated sodium channels：mutations，channelopathies and targets［J］.Curr Med Chem，2011，18(3)：377-397.

［4］Fukuoka T，Kobayashi K，Noguchi K.Laminae-specific distribution of alpha-subunits of voltage-gated sodium channels in the adult rat spinal cord［J］.Neuroscience，2010，169(3)：994-1006.

［5］Tu H，Zhang L，Tran TP，et al.Reduced expression and activation of voltage-gated Sodium channels contributes to blunted baroreflex sensitivity in heart failure rats［J］.J Neurosci Res，2010，88(15)：3337-3349.

［6］Dib-Hajj SD，Binshtok AM，Cummins TR，et al.Voltage-gated sodium channels in pain states：role in pathophysiology and targets for treatment［J］.Brain Res Rev，2009，60(1)：65-83.

［7］Goldin AL.Resurgence of sodium channel research［J］.Annu Rev Physiol，2001，63(1)：871-894.

［8］Sanchez-Carpintero R.Early diagnosis of Dravet's syndrome：contributions from clinical practice and molecular biology［J］.Rev Neurol，2011，52(11)：681-688.

［9］Meisler MH，Kearney JA.Sodium channel mutations in epilepsy and other neurological disorders［J］.J Clin Invest，2005，115(8)：2010-2017.

［10］Yu FH，Mantegazza M，Westenbroek RE，et al.Reduced sodium current in GABAergic interneurons in a mouse model of severe myoclonic epilepsy in infancy［J］.Nat Neurosci，2006，9(9)：1142-1149.

［11］Mullen SA，Scheffer IE.Translational research in epilepsy genetics：sodium channels in man to interneuronopathy in mouse［J］.Arch Neurol，2009，66(1)：21-26.

［12］Scheffer IE，Berkovic SF.Generalized epilepsy with febrile seizures plus.A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes［J］.Brain，1997，120(Pt 3)：479-490.

［13］Escayg A，Heils A，Macdonald BT，et al.A novel SCN1A mutation associated with generalized epilepsy with febrile seizures plus—and prevalence of variants in patients with epilepsy［J］.Am J Hum Genet，2001，68(4)：866-873.

［14］Ure JA，Perassolo M.Update on the pathophysiology of the epilepsies［J］.J Neurol Sci，2000，177(1)：1-17.

［15］Colosimo E，Gambardella A，Mantegazza M，et al.Electroclinical features of a family with simple febrile seizures and temporal lobe epilepsy associated with SCN1A loss-of-function mutation［J］.Epilepsia，2007，48(9)：1691-1696.

［16］Harkin LA，Mcmahon JM，Iona X，et al.The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies［J］.Brain，2007，130(Pt 3)：843-852.

［17］Hansen JM，Hauge AW，Ashina M，et al.Trigger factors for familial hemiplegic migraine［J］.Cephalalgia，2011，31(12)：1274-1281.

［18］Wiwanitkit V.FHM3 in familial hemiplegic migraine is more resistant to mutation than FHM1 and FHM2［J］.J Neurol Sci，2009，277(1/2)：76-79.

［19］Dichgans M，Freilinger T，Eckstein G，et al.Mutation in the neuronal voltage-gated sodium channel SCN1A in familial hemiplegic migraine［J］.Lancet，2005，366(9483)：371-377.

［20］Gargus JJ，Tournay A.Novel mutation confirms seizure locus SCN1A is also familial hemiplegic migraine locus FHM3［J］.Pediatr Neurol，2007，37(6)：407-410.

［21］Cannon SC.Getting a charge out of periodic paralysis?［J］.Neurology，2009，72(18)：1540-1541.

［22］柯青，吴卫平，徐全刚，等.家族性低钾型周期性麻痹的基因突变与临床特征［J］.中华神经科杂志，2006，39(5)：323-327.

［23］Matthews E，Labrum R，Sweeney MG，et al.Voltage sensor charge loss accounts for most cases of hypokalemic periodic paralysis［J］.Neurology，2009，72(18)：1544-1547.

［24］Bendahhou S，Cummins TR，Hahn AF，et al.A double mutation in families with periodic paralysis defines new aspects of sodium Channel slow inactivation［J］.J Clin Invest，2000，106(3)：431-438.

［25］Narberhaus B，Cormand B，Cuenca-León E，et al.Hyperkalemic periodic paralysis：a Spanish family with the p.Thr704Met mutation in the SCN4A gene［J］.Neurologia，2008，23(7)：427-435.

［26］任翔，卜碧涛，姚淇，等.一中国正常血钾周期性麻痹家系中的SCN4A 基因的 T704M 突变［J］.遗传，2006，28(8)：923-926.

［27］Xiuhai G，Weiping W，Ke Z，et al.Mutations of sodium channel alpha-subunit genes in Chinese patients with normokalemic periodic paralysis［J］.Cell Mol Neurobiol，2008，28(5)：653-661.

［28］Drenth JP，Finley WH，Breedveld GJ，et al.The primary erythermalgia-susceptibility gene is located on chromosome 2q31～32［J］.Am J Hum Genet，2001，68(5)：1277-1282.

［29］Yang Y，Wang Y，Li S，et al.Mutations in SCN9A，encoding a sodium channel alpha subunit，in patients with primary erythermalgia［J］.J Med Genet，2004，41(3)：171-174.

Study Progress of Nervous Diseases Caused by Genetic Mutation of Voltage-gated Sodium Channel

ZHANG Kun，LI Yan，HAN Jian-hong.(Department of Neurology，Kunming Medical College Second Affiliated Hospital，Kunming650101，China)

The voltage-gated sodium channel，changing potential through its rapid opening and closing，is the origin of generating and spreading action potential from neurons.When the mutation，abnormal expression or pathological endogeneous substances occurred in subunits of sodium channel，psychological dysfunction comes along with dysfunction in channels，which lead to some congenital or acquired disorders.The voltagegated sodium channel is a type of ion channel，the nevous system disorders caused by the related gene abnormality include epilepsy，familial migraine，periodic paralysis and primary erythermalgia.

Voltage-gated sodium channel;Gene;Epilepsy;Familial migraine;Periodic paralysis;Primary erythermalgia

R741

A

1006-2084(2012)13-1983-03

云南省卫生科技计划项目(2010NS056)

2011-12-16

2012-02-22 编辑：潘雪