中药提取物治疗肝纤维化的研究进展

2012-12-09王一丹综述何金荣审校

医学综述 2012年24期

王一丹(综述)，韩涛，何金荣(审校)

(1.甘肃中医学院中药教研室，兰州730000;2.河南省长垣县人民医院急诊科，河南长垣453400)

肝纤维化是由于肝细胞损伤、坏死导致细胞外基质在肝内合成过多，而降解相对不足的病理过程，其形成不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理过程。肝纤维化是各种慢性肝病进展为肝硬化的必经阶段，是一种动态过程，属可逆性病变。据最近调查资料显示，我国有肝病患者两千多万，给人类健康带来极大的威胁。国内外学者致力于肝纤维化的研究，发现中药提取物在抗肝纤维化治疗中有显著优势。现将目前重点实验研究以及临床上效果明显的中药提取物在抗肝纤维化方面的研究情况和结论进行系统整理，以期为中药提取物的实验研究和临床用药提供理论依据。

1 丹参提取物

丹参为唇形科植物丹参的根。中医认为肝藏血，肝纤维化病机之一为气虚血瘀导致的瘀血阻滞，着而不去，瘀血与痰湿蕴结，阻滞血络。丹参具有清除氧自由基及抗氧化、促进肝细胞再生作用，可增加肝血流量，改善肝脏微循环，改善肝组织缺血、缺氧，对改善和减轻肝损伤具有重要作用。丹参提取物主要成分为脂溶性成分和水溶性成分。

1.1脂溶性成分丹参酮ⅡA是丹参的主要脂溶性成分之一，是天然的抗氧化剂，能够清除氧自由基，还可以抑制脂质过氧化反应，抑制和减轻急慢性肝损伤时肝细胞变性、坏死，保护肝细胞膜和细胞器。黄正明[1]报道丹参酮ⅡA联合苦参素抗肝纤维化43例临床案例，结果表明治疗后显著改善肝纤维化患者血清学肝纤维化指标，临床效果显著，值得借鉴。兰海涛[2]临床报道丹参酮ⅡA抗肝纤维化临床观察发现，治疗组肝纤维化指标明显改善，与对照组比较有显著性差异，抗肝纤维化效果明显，值得临床应用。

1.2水溶性成分丹酚酸B盐是丹参的主要水溶性成分之一，具有明确抗慢性乙型肝炎肝纤维化作用[3]，该成分抗肝纤维化作用机制与抑制肝星形细胞活化剂其细胞内转化生长因子β信号转导等有关。王丽娜等[4]研究发现丹酚酸B盐明显减轻肝纤维化大鼠肝组织中羟脯氨酸含量和丙氨酸氨基转移酶水平，抑制肝组织α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原(collagenⅠ)表达，下调肝组织基质金属蛋白酶2活性，分析其抗肝纤维化机制是改善纤维化肝脏的脂质过氧化损伤与降低肝组织基质金属蛋白酶2活性。张莉等[5]报道丹酚酸A是丹参中的水溶性成分，具有抗肝纤维化作用，其机制可能与其可以抗氧化、抗炎有关。

2 鳖甲提取物

鳖甲为鳖科动物鳖的背甲。鳖甲常用于治疗慢性肝病和预防肝硬化，是临床上治疗肝纤维化病患者的常用药物之一。鳖甲的提取物为动物胶、角蛋白、碘质、多肽等，能抑制肝脾结缔组织增生。唐尹萍等[6]研究鳖甲提取物抗肝纤维化发现，鳖甲提取物通过降低Ⅲ型胶原和Ⅳ型胶原的含量而发挥抗肝纤维化作用。鳖甲提取出的多肽具有较强抗肝纤维化活性，但多肽来源有限，含量稀少，提取成本较高，极大地限制了多肽类药物的开发应用。通过鳖甲有效成分的提取，可降低生产成本，具有很高的经济价值和广泛的社会效益，为寻找抗肝纤维化新药提供了新思路和科学依据。

3 黄芪提取物

黄芪为豆科植物蒙古黄芪、膜荚黄芪的根。中医认为气血同源，“血为气之母，气为血之帅”。黄芪为补气之圣药，能减少免疫损伤所致的肝内胶原成分异常沉积，可改善肝脏微循环，促进肝再生，对实验性肝纤维化有明显治疗作用。随着疗程的延长，其作用有所增强。仝欣等[7]报道均匀设计黄芪中的活性成分黄芪总皂苷是在抗大鼠肝纤维化作用的有效成分，可明显改善大鼠二甲基亚硝胺肝纤维化的病理组织学变化，降低肝组织中羟脯氨酸含量、血清中丙氨酸氨基转移酶活性。黄芪注射液中主要成分为黄芪总黄酮、黄芪总皂苷和黄芪多糖，具有益气养心、扶正祛邪的功效。彭安林等[8]报道黄芪注射液治疗肝纤维化52例，肝纤维化指标治疗后有明显改善，效果满意，值得借鉴。李成浩等[9]报道黄芪提取物对实验性大鼠肝纤维化有保护作用，检测出与模型组比较明显降低血清中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶的活性，使透明质酸和肿瘤坏死因子α的含量明显降低。其抗纤维化机制可能与降低透明质酸和肿瘤坏死因子α的水平有关。黄芪及其制剂是一类很有开发潜质的药物，值得在临床上推广应用。

4 甘草提取物

甘草为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的根及根茎。中医认为正气虚弱是肝纤维化内因，甘草具有益气补中的功效，甘草酸是甘草有效成分之一。近年来对甘草酸防治肝病的研究证实甘草酸具有调节机体免疫功能、抗氧化应激、抑制肝细胞凋亡和促进肝细胞再生作用。复方甘草酸苷含甘草皂苷成分，具有保护肝细胞、免疫调节、防治肝细胞癌变、抗肝纤维化等多种药理活性。潘敏[10]研究复方甘草酸苷对慢性乙型肝炎患者肝纤维化指标和细胞因子的影响发现，复方甘草酸苷能通过抑制细胞因子白细胞介素6、肿瘤坏死因子α的表达，促进白细胞介素2分泌，从而起到抗肝纤维化作用。甘草酸二铵是从甘草中提取的α体甘草酸二铵盐，具有较强的保护肝细胞及改善肝功能作用。李小翚等[11]研究用甘草酸二铵对二甲基亚硝胺诱导大鼠纤维化模型干预治疗，甘草酸二铵组大鼠肝功能指标含量明显高于模型组，研究表明甘草酸二铵对二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化形成具有显著抑制作用，其机制可能与抗脂质过氧化损伤、保护肝细胞、增加肝组织基质金属蛋白酶2活性和促进细胞外基质降解有关。郝美英[12]报道了甘草酸二铵与氧化苦参碱联合用药具有较好的保肝、调节免疫力、抑制肝纤维化作用，优于单用甘草酸二铵，联用时在肝功能方面无显著性差异，但在降低肝纤维化指标方面联用优于单用。

5 汉防己提取物

汉防己甲素又称粉防己碱，是从防己科植物汉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，是粉防己的主要有效成分。汉防己甲素具有保护肝细胞、抗肝纤维化等作用[13]。吴晓宁[14]报道汉防己甲素可通过阻断胞膜电压依赖性钙通道，抑制钙离子内流，从而抑制肝星形细胞收缩，降低肝内阻力使门脉压力降低。周永安等[15]报道用汉防己甲素治疗慢性肝炎肝纤维化患者20例，效果满意，值得推广。汉防己甲素具有确切的抗肝纤维化作用，是一种广泛应用于临床的抗肝纤维化药物。

6 苦参提取物

苦参为豆科植物苦参的干燥根。主要有效成分为苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱等。近年来，研究发现氧化苦参碱具有保护肝细胞、抗乙型和丙型肝炎病毒和抗肝纤维化的作用，现代药理学研究表明苦参碱具有抗肝纤维化作用。何潇[16]研究苦参碱对肝纤维化大鼠肝组织中肝细胞生长因子及转化生长因子 β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)表达的影响发现，苦参碱组较于模型组TGF-β1mRNA表达量减少，蛋白含量增高，肝细胞生长因子mRNA表达量较于模型组升高，蛋白含量显著升高。苦参碱抗肝纤维化机制可能通过降低肝组织TGF-β1水平和增强肝细胞生长因子活性实现的。苦参素制剂对慢性病毒性肝炎肝纤维化有治疗作用[17]。杨华等[18]研究苦参素对肝纤维化大鼠肝组织核因子κB和结缔组织生长因子表达影响，证实苦参素可抑制模型大鼠肝纤维化形成和发展，其机制可能与下调肝内核因子κB、结缔组织生长因子表达有关。

7 柴胡提取物

柴胡为伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根，具有发表退热、疏肝解郁、升举阳气功效。柴胡提取物柴胡皂苷是主要的化学和生物活性成分，目前国内外对柴胡皂苷肝纤维化方面做了深入研究，取得了显著疗效，以保肝作用效果最佳。李忻等[19]研究表明，柴胡皂苷d在对二甲基亚硝胺建立的大鼠肝纤维化模型中，能够预防肝纤维化的发展，可能与其调节胶原沉积、抑制肝星形细胞活化作用有关。郭景珍等[20]研究发现柴胡皂苷d干预肝纤维化大鼠肝内脂质过氧化反应，并且可以调节血清中微量元素锌、钙水平，这与其抗肝纤维化机制有关。黄幼异等[21]发现，柴胡皂苷可以抑制肝星形细胞激活及肝星形细胞合成细胞外基质的能力，且柴胡皂苷还可以有效地稳定肝细胞膜系统，中和可溶性细胞因子对肝细胞增殖的抑制效应，防治肝细胞损伤和坏死。

8 银杏叶提取物

银杏叶主要成分为黄酮苷和银杏内酯，有清除氧自由基、抑制脂质过氧化等药理作用。银杏叶提取物可促进大鼠肝纤维化的逆转，使肝组织中α平滑肌肌动蛋白、TGF-β1、Ⅰ型胶原降低，使胶原纤维、网状纤维明显减少，可改善肝功能。孟爱红[22]研究银杏叶提取物对肝纤维化大鼠的肝脏环氧合酶2表达的影响，发现银杏叶提取物能显著改善四氯化碳肝纤维化大鼠肝组织炎症损伤，使环氧合酶2表达下调可能是其抗纤维化的重要机制。陈芝芸等[23]观察银杏叶提取物对肝纤维化大鼠肝组织低氧诱导因子1α及血管内皮生长因子表达的影响，发现银杏叶提取物可以下调肝纤维化大鼠肝组织低氧诱导因子1α及其下游分子血管内皮生长因子的转录和表达，可能是其抗肝纤维化的作用机制。刘浩等[24]报道银杏叶提取物对大鼠肝纤维化有预防作用。张晓苹等[25]报道银杏叶提取物具有一定的改善肝功能、抗肝纤维化作用，其作用机制可能与降低肝纤维化大鼠血浆血管紧张素Ⅱ水平、抑制肝组织1型受体拮抗剂的基因表达有关。王菊英等[26]报道银杏叶注射液对慢性肝炎患者肝纤维化的疗效观察，发现银杏叶注射液可以改善慢性乙型肝炎肝纤维化，认为银杏叶注射液是一种安全有效的药物。

9 其他药材提取物

杠板归中的槲皮素具有清除自由基、抗氧化、抑制肝星形细胞的增殖与活化、抑制胶原合成、保肝等作用[27]。徐标等[28]研究槲皮素对小鼠日本血吸虫肝纤维化具有良好的控制作用，经槲皮素治疗后肝纤维化组织病理损伤减轻，血小板衍生生长因子-BB、血管内皮生长因子、异型胶原Ⅲ型胶原含量较模型组明显降低。玉屏风多糖是由玉屏风散中提取，有免疫调节功能。詹迪迪[29]报道玉屏风多糖对TGF-β1诱导的肝星形细胞活化增殖、α平滑肌肌动蛋白和Ⅰ、Ⅲ型胶原基因的表达有影响作用，对肝细胞有保护作用。其他有黄颜木素、大黄素、牛磺酸、和厚朴酚、虫草多糖、齐墩果酸、姜黄素、人参皂苷、五仁醇、香菇多糖、猪苓多糖、莪术醇、泽兰提取物、桃仁提取物、绿茶提取物、当归提取物等，在实验研究中都发现有抗肝纤维化的作用。

10 结语

根据肝纤维化的临床表现特征，常将其归入“积聚”、“臌胀”、“黄疸”、“胁痛”等范畴。该病初期湿热蕴结，多采用苦参、汉防己等清热利湿药治疗;中期多气滞血瘀，多采用丹参、川芎、柴胡、鳖甲等活血化瘀、软坚散结药物来治疗;后期多肝肾阴虚、正气亏损，多采用黄芪、甘草、银杏叶等补中益气药物治疗。

中药提取物治疗肝纤维化的有效成分主要分为多糖、皂苷、生物碱、黄酮等几类物质。但是不同中药同一类有效成分发挥的作用机制是否相同目前尚不明确，难以归纳。目前研究多用提取物中的有效部位进行药效学评价，需进一步研究结构明确的活性单体，阐明中药提取物抗肝纤维化的作用机制，为中药提取物治疗肝纤维化的研究提供更明确的理论基础和科学依据。

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