刘晓红 白云娥 陈 益 杨晓文 徐彦杰 仇丽霞△

医药学研究领域中存在大量的多目标优化分析问题〔1〕，如药物有效成分最优提取条件、分子生物学最优试验条件、公共卫生资源的最优分配、诊断试验最优决策值、疾病最优治疗方案等。

传统的方法是将多目标问题转化为一个或一系列的单目标优化问题来完成，如加权法、约束法、目标规划法、极小极大法等，但这些方法都存在极大的主观性或局部最优的缺陷;而且，它只提供了唯一解，往往仅在某一个目标上是最优的，不能保证所有目标都存在最优解，多目标优化是长期困扰运筹学理论界的一个有待攻关的问题。

进行多目标优化时我们希望找到一组可供选择、非受控的解方案集，当考虑所有目标时，搜索空间中没有其他方案能优于它，这样的解方案集我们称为Pareto最优解集〔1－3〕。Pareto最优解集不是由人来主观判断而是根据多目标问题优化解的自身特性来搜索的多目标有效解集，可以为决策者提供多种可供选择的方案。在基于Pareto方法的多目标进化算法中，带精英策略的非支配排序遗传算法NSGA-Ⅱ(elitist non-dominated sorting genetic algorithm，NSGA)是最为有效的，它是在第一代非支配排序遗传算法NSGA的基础上改进而来，因此又称为改进非劣分类遗传算法(nondominated sorting genetic algorithmⅡ)。

NSGA-Ⅱ〔4〕是迄今为止最优秀的进化多目标优化算法之一。它的主要优点体现在以下几方面:①NSGA-Ⅱ利用分级的快速非支配解排序方法将计算复杂度由(mN3)降到(mN2);②提出了拥挤距离的概念，采用拥挤距离比较算子代替NSGA中的适应度共享方法来标定快速非支配排序后同级中不同元素的适应度值，同时使当前Pareto前沿面中的个体能够扩展到整个Pareto前沿面，并尽可能地均匀遍布;③引入了精英保留机制，经选择后参加繁殖的个体所产生的后代与其父代个体共同竞争来产生下一代种群，因此有利于保持优良的个体，提供种群的整体进化水平。

本课题已对NSGA-Ⅱ的效果和程序进行了可靠性测试，认为NSGA-Ⅱ的效果理想，程序可靠，可给出合理的Pareto非劣解集以供研究者选择，并应用NSGA-Ⅱ解决正交试验设计〔5－9〕的多目标药物提取条件优化问题。对于金莲花总黄酮醇提取工艺条件的试验数据〔10〕，用NSGA-Ⅱ搜索最优提取条件，给出试验的Pareto非劣解集，并比较单目标遗传算法和多目标NSGA-Ⅱ的结果，为药物多目标有效成分最优提取条件的选择提供可行的方法，达到节省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的。

资料及方法

1.资料 在金莲花有效成分醇提取工艺研究中，评价工艺条件的指标有浸膏得率(%)和总黄酮含量(%)，影响工艺的因素有乙醇浓度(%)、提取时间(h)、提取次数(次)、溶媒量(倍)，每一个因素各取3个水平(表1)，按正交试验设计L9(34)进行9次试验，试验结果见表2。该研究要确定从3克金莲花粗粉中提取两个有效成份量均最大时的工艺条件。

2.模型建立方法

对两个试验评价指标选用逐步回归方法筛选变量，分别建立二次型回归模型。

表1 金莲花总黄酮醇提取工艺的因素与水平

表2 金莲花总黄酮醇提取工艺正交试验L9(34)结果

3.单目标及多目标遗传算法的参数设置

分别以浸膏得率、总黄酮含量为目标函数，用单目标遗传算法搜索最优提取条件:初始种群=40、单点交叉概率=0.80、单点变异概率=0.05、最大进化代数=100，分别进行10次随机搜索。以浸膏得率、总黄酮含量为子目标，NSGA-Ⅱ进行两目标优化:初始种群=120、单点交叉概率=0.80、单点变异概率=0.05、最大进化代数=100，给出20种方案。

4.软件及统计分析方法

利用课题组编写的Matlab2009a外挂SGALAB工具箱beta5008完成遗传算法寻优;SPSS13.0软件进行统计分析。

结 果

1.子目标函数的模型拟合

浸膏得率的回归方程为:^y1=15.679+0.035x1x2+0.656x3x4(F=51.03，P=0.0002，R2=94.45%);总黄酮含量的回归方程为:^y2=1.417+2.108x3+0.003x1x4+0.115x2x4(F=22.54，P=0.0025，R2=93.11%)

2.单目标遗传算法搜索最优提取条件

由表3可知，4号方案和7号方案搜索得到的浸膏得率达到较高水平，研究者可根据实际情况选择4号或7号方案搜索得到的最优条件，也可选择10次搜索的平均水平。

图1为表4中10号方案的历代适应度曲线，我们可以看到，在5代后浸膏得率的最大适应度基本稳定在40%的水平上，20代后最小适应度、平均适应度也稳定下来，搜索达到了较好的效果。

表3 浸膏得率最优提取条件

图1 浸膏得率历代适应度曲线

图2 总黄酮含量历代适应度曲线

表4 总黄酮含量最优提取条件

从表4可知，8号方案和9号方案比较理想。研究者可以根据实际情况进行合理的选择。

图2为表4中10号方案的历代适应度曲线，可以看到，在5代后总黄酮含量的最大适应度稳定在大约12%的水平上，10代以后最小、平均适应度也基本稳定在12%的水平上，搜索达到了稳定的状态。

3.单目标遗传算法最优提取条件比较

由上述单目标遗传算法搜索的最优提取条件可知，2个评价指标各自的最佳提取条件不尽相同。由此可知若要使2个目标分别得到最大，则需要进行折衷处理，避免某一个目标最大，其他目标较差的情况出现。

4.两目标NSGA-Ⅱ搜索Pareto非劣解方案(表5)

表5 两目标NSGA-ⅡPareto非劣解方案

由表5可知:10号方案的浸膏得率和总黄酮含量到达最高，其优化条件为70%乙醇浓度，提取时间1.5小时，提取次数3次，12倍溶媒量。研究者可选择10号方案，也可选择搜索结果的平均水平作为最优提取条件。

图3、图4为其中一个方案的世代进化图，可以看出:在进化大约3代后浸膏得率、总黄酮含量最大适应度达到稳定，在进化大约10代后平均适应度达到稳定，分别反映了NSGA-Ⅱ具有较好的收敛性和动态性能。

5.单目标遗传算法与NSGA-Ⅱ两目标遗传算法搜索最优提取条件(解方案)比较(表6)

图3 NSGA-Ⅱ MAX Fitness—Generation

图 4 NSGA-Ⅱ MEAN Fitness—Generation

由表6可知，NSGA-Ⅱ多目标遗传算法所到达的目标函数值都小于单目标的目标函数值，因为多目标优化时将各子目标进行折衷处理，尽可能获得各子目标最大的解。NSGA-Ⅱ多目标遗传算法在主要目标上达到了单目标最大函数值的90%以上，效果非常满意。两目标遗传算法可以避免单目标遗传算法的人为主观性，可客观地给出金莲花醇提取工艺的最优提取条件，从而验证了双目标遗传算法最优条件搜寻的客观合理性。

表6 单目标与NSGA-Ⅱ两目标Pareto非劣解方案的比较

6.金莲花醇提取最优条件的验证试验

按优化的金莲花醇提取工艺:70%乙醇浓度、提取时间1.5小时、提取次数3次、12倍溶媒量，重复进行两次试验。分别以浸膏得率和总黄酮含量为考察指标，对优选的醇提取工艺回代结果进行比较，结果见表7。

表7 金莲花醇提取优化工艺回代试验结果的平均水平比较

采用两目标遗传算法优选的醇提取工艺条件，所得的浸膏得率及总黄酮含量均高于正交试验中的最高结果，说明两目标遗传算法筛选出的最优提取条件较合理。

讨 论

NSGA-Ⅱ在正交试验设计药物最优提取条件选择的应用是满意的，为研究提供了可供选择的方案，在主要目标上达到了单目标最大函数值的90%以上，确定的最优提取条件的效果高于正交试验中任何一个方案;NSGA-Ⅱ为药物多目标有效成分最优提取条件的选择提供可行的方法，达到节省人力、物力，提高有效成分提取效率，降低研究成本的目的。

本文提供的非劣解应该在试验中进行2～3次试验，以验证其优化效果。本课题为正交试验设计最优条件选择提供了合理的方法，此法可以推广到均匀试验设计、析因试验设计。

1．崔逊学．多目标进化算法及应用．北京:国防工业出版社，2006．

2．玄光男，程润伟，著．于歆杰，周根贵，译．遗传算法与工程优化．北京:清华大学出版社，2004．

3．Mahmoud I．，Hussein Karim Hamza et al．Multiobjective evolutionary optimization of periodic layered materials for desired wave dispersion characteristics Struct Multidisc Optim，2006，31:60-75．

4．Deb K，Agrawal S，Pratap A，et al．A fast elitist non-dominated sorting algnrithm for multi-objective optimization:NSGA-Ⅱ，Proc of the Prallel Problem Soving from Nature VI Conf，pairs，2002:182-197．

5．方开泰．正交与均匀试验设计．北京:科学出版社，2001年．

6．方开泰，马长兴，李长坤，等．正交设计的最新发展和应用(Ⅰ)—-回归分析在正交设计的应用．数理统计与管理，1999，18(2):44-49．

7．方开泰，马长兴，李长坤，等．正交设计的最新发展和应用(Ⅱ)—-均匀正交设计．数理统计与管理，1999，18(3):43-52．

8．方开泰，马长兴，李长坤，等．正交设计的最新发展和应用(Ⅲ)—-正交设计的D-最优性．数理统计与管理，1999，18(4):43-52．

9．方开泰，等．正交设计的最新发展和应用(Ⅳ)—-正交设计的投影性质．数理统计与管理，1999，18(3):35-43．

10．白云娥．金莲花的质量标准及其总黄酮的提取、富集工艺研究．山西医科大学硕士论文，2008．