张炜，于洪升，于丽

（青岛大学医学院附属医院肿瘤科，山东 青岛 266003）

在我国，90%的鼻咽癌为低分化鳞癌，常有颈部淋巴结大，对放化疗敏感。临床研究表明，早期鼻咽癌单纯放疗治愈率较高，局部中晚期（T3～T4）及区域中晚期（N3～N4）病人单纯放疗的治愈率较低。近年来，同步放化疗是局部中晚期鼻咽癌常用的综合治疗方式，大量临床研究证实其治疗效果优于单纯放疗。自2001年以来，我科应用常规分割放疗同步联合顺铂＋氟尿嘧啶（PF）方案或顺铂＋氟尿嘧啶＋亚叶酸钙（PLF）方案化疗综合治疗Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌，取得了较好的效果。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2001年6月—2007年6月，我科收治Ⅲ～Ⅳa期鼻咽癌95例，男70例，女25例；均为初治病人，KPS评分≥80，病理活检为低分化鳞癌，颈部淋巴结转移65例（68.4%），无远处转移。血常规、生化及心电图检查均无异常。根据病人CT、MRI或病理资料，按照中国鼻咽癌分期工作委员会推出的鼻咽癌2008分期标准分期，Ⅲ期58例，Ⅳa期37例。其中单纯放射治疗46例（RT组），同步放化疗治疗49例（CCRT组）。

1.2 治疗方法

1.2.1 放射治疗 两组均采用常规分割放疗，放射源选用6 MV的X线，体外照射，每次2 Gy，每周5次，热塑面罩固定，CT定位，鼻咽部用面颈联合野照射，DT 38～40 Gy／（19～20）F，后缩野局部避脊髓加量至70～76 Gy／（35～38）F，若鼻咽肿瘤残留或颅底、副鼻窦受侵，则增加照射剂量6～10 Gy；颈部淋巴结转移区域照射剂量为DT 65～70 Gy／（32～35）F，预防照射DT 50～54 Gy／（25～27）F。1.2.2 化学治疗 CCRT组采用3周期PF方案：顺铂30 mg／m2第1～3天，氟尿嘧啶500 mg／m2第1～5天，缓慢持续静滴8 h；或采用PLF方案：顺铂30 mg／m2第1～3天，氟尿嘧啶500 mg／m2第1～5天，缓慢持续静滴8 h，亚叶酸钙200 mg／m2第1～5天。放疗第一天同步行第1周期化疗，每周期化疗间隔21 d。每周复查1次血常规，治疗4周后复查肝肾功能。若白细胞＜3.0×109／L，暂停放化疗，给予升白细胞治疗；若病人呕吐或皮肤黏膜反应严重导致不能耐受或病人拒绝化疗，则减少化疗疗程或终止化疗。

1.3 观察指标

放化疗期间每周复查血常规1～2次，随访血常规结果及毒性反应。治疗结束后2～3个月复查鼻咽CT，评价疗效。近期疗效评价标准：按1981年WHO实体瘤疗效标准［1］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。远期疗效指标：包括生存率（1、3、5年）、鼻咽局部控制率、颈部局部控制率、无远处转移生存率等。毒性反应按RTOG标准统一分级评价［2］。

1.4 随访

放疗结束后1个月、6个月、1年分别进行随访。生存＞1年者每6个月随访1次，＞3年者每1年随访1次。全组病例随访至2010年10月31日，随访时间41～113个月，中位随访时间77个月。随访内容包括颅脑CT或MRI、胸部及腹部CT、骨ECT，随访率100%。

1.5 统计学处理

采用SPSS 13.0及PPMS 1.5［3］统计学软件进行数据处理，近期疗效指标应用直接计算法；使用寿命表法计算时点生存率、局部控制率等远期指标，Log－rank test对其进行显著性检验；组间毒性反应比较采用χ2检验。

2 结 果

2.1 治疗的顺应性

两组病人全部按计划完成放疗，CCRT组47例（95.9%）完成同期放化疗，1例因Ⅳ度骨髓抑制停止化疗，1例因Ⅲ度骨髓抑制及Ⅱ度胃肠道反应只完成2周期化疗。

2.2 毒性反应

毒性反应主要表现为急性毒性反应，CCRT组和RT组病人的3级以上口腔黏膜炎的发生率分别为57.1%（28／49）和39.1%（18／46）（χ2＝3.08，P＞0.05）；两组3级以上胃肠道反应的发生率分别为22.4%（11／49）和0（0／46），差异有显著意义（χ2＝11.70，P＜0.05）；两组3级以上骨髓抑制的发生率分别为16.3%（8／49）和4.3%（2／46），差异无显著性（χ2＝3.16，P＞0.05）。

2.3 两组疗效比较

2.3.1 近期疗效 两组病人完全缓解率、总退缩率、颈部淋巴结缓解率比较，差异有统计学意义（χ2＝4.72～7.19，P＜0.05）。见表1。

表1 两组近期疗效的比较（例（χ／%））

2.3.2 远期疗效 CCRT组和RT组1年生存率分别为93.9%和80.4%，两组比较差异有显著性（χ2＝4.24，P＜0.05）；局部控制率分别为95.9%和87.0%，无远处转移率分别为91.8%、82.6%，两组比较差异无显著性（P＞0.05）。CCRT组3年生存率、鼻咽局部控制率、颈部局部控制率、无远处转移生存率分别为71.4%、77.6%、69.4%和65.3%，RT组分别为56.5%、63.0%、54.3%和47.8%，两组比较，除无转移生存率差异无统计学意义外，其他指标差异均有统计学意义（χ2＝4.28～4.40，P＜0.05）。5年随访结果表明，CCRT组和RT组发生远处转移的中位时间分别为1.83年（22个月）和1.33年（16个月），5年生存率分别为57.1%（28／49）和47.8%（22／46），无转移生存率分别为61.2%（30／49）和 41.3%（19／46），两组以上指标比较差异均有显著性（χ2＝3.96～8.26，P＜0.05）。

3 讨 论

近年来很多临床试验报道，放化疗联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的增益是肯定的，法国的一项Meta分析结果表明，放化疗联合治疗可使局部晚期鼻咽癌的5年OS及无事件生存率分别提高6%和10%［4］。2009年 ，香港HUI等［5］对65例 Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌病人采用两周期顺铂和多西紫杉醇的诱导化疗，治疗结果显示，3年生存率分别为94.1%和67.7%，差异有显著性。胡丹等［6］比较诱导化疗加放射治疗和同期放化疗治疗鼻咽癌的效果，治疗结束时，两组肿瘤残留率差异有统计学意义；而治疗后3个月肿瘤残留率、1～3年生存率比较差异无统计学意义。HUANG等［7］报道，将408例鼻咽癌病人随机分为诱导化疗＋同步放化疗组（IC－CCRT）和诱导化疗＋单纯放疗组（IC－RT）进行治疗，两组无进展生存率、局部控制率及远处转移控制率差异均无统计学意义。可见，IC－CCRT方案在局部进展期鼻咽癌中应用未能提高总生存率。

放化疗联合治疗中以同期放化疗的作用最为明确。同步放化疗可以改善晚期鼻咽癌的预后，提高局部控制率、远期生存率及生存质量，毒性反应能被病人耐受。其理论基础及临床优势：①化疗可增加放疗敏感性并与放疗有协同作用。一些对头颈部肿瘤敏感的药物如顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇等均作用于肿瘤细胞的DNA合成期，使肿瘤细胞对放化疗的反应同步化，起到对放疗的增敏作用；化疗时使用的细胞毒性药物对放疗后肿瘤细胞的亚致死性损伤及潜在致死性损伤修复有抑制作用，与放疗具有协同作用。②治疗手段的空间合作，即一种治疗手段所达不到的解剖部位可通过另外一种治疗手段完成。放疗只能杀伤局部肿瘤，而化疗能有效地控制、阻断远处转移的途径。因此，探讨适合治疗鼻咽癌的放化疗方案是临床上重要的任务。

LIN等［8］的Ⅲ期临床研究结果表明，鼻咽癌同步放化疗组的总生存率优于单纯放疗组，中晚期病人采用立体定向放射治疗及同步化疗取得了较满意的疗效。原发肿瘤1个月、6个月及1年的完全缓解率分别为87.5%、90.6%、93.7%，颈部淋巴结的完全缓解率分别为91.5%、94.9%、98.3%，1、3、5年总生存率分别为91.5%、80.4%、62.5%，毒性反应少，耐受性好。AL－A MRO等［9］应用 Meta分析方法，分析了1970—2005年间的8个前瞻性研究共1 753例局部晚期鼻咽癌病人的资料，认为放疗同期联合顺铂化疗是治疗局部晚期鼻咽癌的标准方案；放化疗联合治疗同单纯放疗比较，3、5年总生存率分别提高了6%和10%。2006年，LEE等［10］报道了香港鼻咽癌研究组9902试验的初步结果，AF加同期化疗与单纯加速放疗组相比，较好地控制了肿瘤，但急性毒性反应发生率也显著增高。2008年，杨安奎等［11］对中国大陆地区局部晚期鼻咽癌同步放化疗的临床研究进行了Meta分析（18项临床研究，n＝1 993），结果显示，与单纯放疗相比，同步放化疗病人的3年和5年生存率分别提高12%和11%，远处转移率降低12%。

本文结果显示，CCRT组病人的近期疗效指标如肿瘤完全消退率等高于RT组。其原因是：未经治疗的肿瘤血管丰富，化疗药物可较好地到达原发灶，杀灭增殖周期中的肿瘤细胞，减少肿瘤负荷；同时化疗药物可降低肿瘤中乏氧细胞比例，发挥放射增敏作用，使更多的肿瘤细胞被放射线杀灭，从而提高局部控制率，减少远处转移。RT组仅给予病人单纯放射治疗，肿瘤完全消失的可能性较小，周边的微小病灶或亚临床病灶也未被控制，因此治疗后易复发。放疗可导致肌肉纤维化，并可使局部血管腔变窄、闭锁，肿瘤复发时再给予化疗药物其浓度很难达到肿瘤细胞的致死量，故肿瘤未被较好地控制而发生扩增、转移。

头颈部放疗是导致不良反应的主要原因，我们需对病人进行相应处理以保证放疗的顺利进行。对于口腔口咽黏膜反应处理主要是保持口腔卫生，若出现口腔溃疡，可予锡类散局部治疗，必要时予以地塞米松及维生素C静脉输液治疗以减轻口腔反应。本文CCRT组出现胃肠道反应的病人，给予托烷司琼、胃复安、苯海拉明、地塞米松等处理后，均能较好耐受；对于骨髓抑制病人可给予重组人粒细胞集落刺激因子肌肉注射。在静滴顺铂过程中，应进行水化并鼓励病人多饮水。

综上所述，常规分割放疗同步联合PF或PLF化疗可提高局部晚期鼻咽癌的缓解率，并有提高局部控制率及生存率的趋势。但由于本文病例数较少，导致CCRT组与RT组部分局部控制率及生存率数据差异无统计学意义，可加大病例数进行随访及研究。化疗增加了骨髓及胃肠道毒性反应，但大多数病人可耐受，临床上要根据病人具体情况，采用一些辅助措施，使毒性反应降至最低。

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