申 磊，白 靖，曹德英，刘国磊（河北医科大学药学院，石家庄 050017）

酒石酸美托洛尔双脉冲片的研制

申 磊＊，白 靖，曹德英#，刘国磊（河北医科大学药学院，石家庄 050017）

目的：制备酒石酸美托洛尔双脉冲片。方法：采用混合粉末直接压片法制备3层片芯（2层速释层和1层阻滞层），采用干压包衣技术制备杯形片，以时滞时间和累积释药率为指标，评价杯形片的顶层阻滞层辅料、用量以及压片硬度对释放行为的影响，确定片芯速释层和阻滞层处方及用量。结果：顶层阻滞层的辅料、用量以及压片硬度对释药时滞和累积释药率都有影响。确定了片芯速释层和阻滞层的处方和硬度；顶层阻滞层的用量为0.12g，可达到4h的第1个脉冲效果；片芯阻滞层的用量为70mg，可达到8h的第2个脉冲效果。结论：研制的酒石酸美托洛尔双脉冲片体外释放达到双脉冲要求。

酒石酸美托洛尔；双脉冲片；研制；片芯；阻滞层；累积释药率

随着时辰药理学的发展，大量研究[1]发现，某些机体功能和疾病受到时辰节律的影响成规律性变化，如心率、血糖的水平及胃酸和一些激素的分泌存在着明显的时辰节律性，同时导致一些相应的疾病也呈现明显时间节律性。传统的以一级或零级速度释药的缓控释给药系统，在给药后就开始释放，在未发病阶段内药物就已维持了一定的浓度，但在需要药物预防和治疗时，体内的药物浓度却达不到需要的水平，从而延误有效的治疗时机。因此，普通的缓控释制剂不能满足某些生理节律性疾病的临床治疗需要，其中符合人体昼夜节律变化的释药制剂是当代药剂学研究的重要方向，而脉冲式给药系统正是根据时辰药理学原理发展的一种新型控释给药系统。

临床研究[2]发现，变异型心绞痛多发生在休息和一般活动时，发作呈周期性，几乎在每天的固定时间发作，尤以后半夜、清晨发作最为多见。根据此规律确定最佳给药时间，即每天凌晨2：00～3：00和早上6：00～7：00给药，能够有效地控制心绞痛的发作。酒石酸美托洛尔（MTA）是一种心脏选择性β-受体阻滞药，临床用于原发性高血压和心绞痛的治疗。本研究以其为模型药，制备了双脉冲片，其在疾病发作前释药，既可以有效地预防和控制心绞痛的发作，而且在不发病时，血药浓度很低，可以降低不良反应率。

该制剂由3部分组成：水非渗透性杯形体，顶层阻滞层和3层片芯，见图1。片芯由3层组成：上层和下层为含药速释层，中间层为阻滞层，见图2。

图1 双脉冲杯形片构成Fig 1 Schematic representation of double-pulsatile corein-cup tablet

图2 3层片芯组成Fig 2 Structure of three-layered core

此杯形片的杯形体为水非通透性，顶层是亲水溶蚀、溶胀层。制剂遇水后，顶层吸水溶胀、溶蚀一定时间后，片芯含药速释层在崩解剂的作用下快速释放，达到第1次脉冲释药；然后，片芯中的第2层阻滞层遇水溶胀、溶蚀一定时间，片芯中的第3层含药速释层在崩解剂的作用下快速释放，达到第2次脉冲释药。

1 仪器与试药

DU640型紫外分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；TDP型单冲式压片机（北京国药龙立科技有限公司）；ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂）。

MTA（湖北远成药业有限公司，批号：20090121，纯度：99.0%）；MTA双脉冲片（自制，批号：20101003，主药含量：97.6%，规格：每片50mg）；羟丙基甲基纤维素（HPMC，型号：K15、E5）、聚维酮（PVP，型号：K30）、乙基纤维素（EC，黏度：10、20、45、100厘泊）、羟乙基纤维素（HEC）均为上海卡乐康包衣技术有限公司产品；交联羧甲基纤维素钠（CCNa，武汉金诺化工有限公司）；微粉硅胶（浙江中维药业有限公司）；羧甲基纤维素钠（CMS-Na，郑州浩力化工有限公司）；乳糖（德国美剂乐公司）；微晶纤维素（MCC，湖州展望药业有限公司）。

2 TA双脉冲片的制备

2.1 双脉冲片片芯的制备[3]

片芯速释层的处方：MTA 25mg，CCNa 14mg，MCC 3mg，乳糖3mg。

由于混匀后的粉末流动性和可压性比较好，所以将主药和辅料过筛后混合均匀，直接压片制得片芯。药物和各种辅料分别过60目筛，混合均匀，在直径为7mm的浅凹冲模中，分别加入片芯速释层（45mg）、阻滞层（70mg，HPMC K1515%，HPMC E530%，PVP 30%，微粉硅胶3%，乳糖10%，微晶纤维素12%）、片芯速释层（45mg），在填入各层前轻压成粉底层，最终干法直接压片，压制硬度为15kg·cm－2的双脉冲片的3层的片芯。

按照前述片芯速释层的处方，以等量的MCC代替1层速释层和阻滞层，先将MCC（115mg）加入直径为7mm的浅凹冲模中，然后加入片芯速释层（45mg），在填入各层前轻压成粉底层，最终干法直接压片，压制硬度为15kg·cm－2的单脉冲片的2层的片芯。

2.2 杯形片的制备

取EC（45厘泊，过30目筛和80目筛混合）0.2g作为包衣外层，填充到直径为11mm的浅凹冲模里，轻压成粉底层；将“2.1”项下制备的2层单脉冲或者3层双脉冲片芯放到粉底层的中央，轻压使片芯和杯底部分齐平。然后加入顶层阻滞层0.12g（HPMC K1515%，HPMC E530%，PVP 30%，微粉硅胶3%，乳糖10%，MCC 12%），粉末直接压片，压制硬度为13kg·cm－2的单或双脉冲片。

3 体外释放度的测定

3.1 辅料干扰试验

称取处方量的各辅料置于100mL量瓶中，加一定量的水超声溶解，定容。同法制备MTA溶液，与辅料稀释相同倍数，用0.8µm的微孔滤膜过滤；取续滤液，于200～400nm波长范围内进行紫外扫描。结果，MTA最大吸收波长为224、274nm，由于辅料在前者有吸收，而在274nm波长处几乎无吸收，故将274nm定为MTA的检测波长。

3.2 标准曲线的制备

精密称取干燥至恒重的MTA 50mg，置于50mL量瓶中，加入适量水，超声使溶解，稀释至刻度，摇匀，得到贮备液。精密量取贮备液1.0、2.5、4.0、5.0、7.5、8.5、10mL分别置于50mL量瓶中，用水定容，摇匀，作为系列标准溶液。以水为空白对照，于274nm波长处测定吸光度值（A），以A对浓度（c）进行线性回归，得到标准曲线方程为A＝3.827c+0.022（r＝0.9998），表明MTA检测浓度线性范围为22～220μg·mL－1。

3.3 方法回收率和精密度试验

制备高、中、低3个浓度的MTA溶液（n＝3），同比例加入相应的辅料，超声溶解后用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，测定，代入方程，算得高、中、低3个浓度的平均回收率分别为99.19%、99.21%、99.03%，平均RSD分别为0.95%、0.11%、0.12%。

制备高、中、低3个浓度的MTA溶液，每隔3h取样测定1次，各浓度样品连续测定5次，计算得日内RSD＝0.54%；连续测定5d，计算得日间RSD＝0.47%。

3.4 体外释放度的测定

依照《中国药典》（2010版二部附录ⅩC）释放度测定法第三法[4]装置，以250mL水为释放介质，温度37℃，转速100r·min－1，根据脉冲释药时滞4h和8h的特点，于第3、4、4.5、5、6h各取液5mL（第2个脉冲时间的体外释放的考察还需要于7、8、8.5、9、10h取液），同时补加等温等体积的水，取续滤液，测定吸光度，计算出药物不同时间点的累积释药率。

4 各因素对药物释放的考察

4.1 片芯中崩解剂对脉冲释药行为的影响

固定主药和其他辅料的量，按照“2.1”项下的制备工艺，制备单脉冲片的2层的片芯，然后按“2.2”项下的制备工艺，制备单脉冲片。考察不同的崩解剂CMS-Na、CCNa、交联聚维酮（PVPP）和低取代羟丙基纤维素（L-HPC）对片芯中药物释放的影响，结果见图3。

图3 不同崩解剂片芯的体外释药曲线Fig 3 Drug release curves of tablets core with different disintegrant in vitro

由图3可以看出，崩解剂不同，时滞以后的药物的累积释药率不同。其中，崩解剂为L-HPC的片芯的崩解速度最慢，而且药物释放不完全，CMS-Na和PVPP的片芯崩解速度和累积释药率基本相当，CCNa的片芯崩解最快而且释药最为完全。故最终选择CCNa为片芯的崩解剂。

4.2 片芯中崩解剂的用量对脉冲释药行为的影响

固定主药和其他辅料的量，然后制备单脉冲片的2层的片芯，再压制单脉冲片。考察崩解剂的用量（6、10、14mg）对药物的时滞和累积释药率的影响，结果见图4。

由图4可以看出，崩解剂的用量为6、10mg时，在时滞4h后，药物累积释药率较小，此时用量大小对释放的影响没有太大影响；但是当崩解剂用量为14mg时，药物在时滞3h后，释药速率较快而且较完全。故最终选定崩解剂的用量为14mg。

4.3 片芯硬度对脉冲释药行为的影响

固定主药和其他辅料的量，制备压制单脉冲片的2层的片芯，然后制备单脉冲片。通过调节压片的硬度，分别考察了硬度为5、10、15kg·cm－2的片芯的累积释药率，结果见图5。

图4 不同崩解剂用量片芯的体外释药曲线Fig 4 Drug release curves of different doses of tablets core with disintegrant in vitro

图5 不同硬度片芯体外释药曲线Fig 5 Drug release curves of tablets core with different hardness in vitro

由图5可以看出，片芯的硬度不同，累积释药率不同。硬度越大，药物释放速度越快，而且释放越完全。根据脉冲释放完全的要求，选择片芯的硬度为15kg·cm－2。

4.4 水非渗透性杯形体EC型号的选择

固定阻滞层及EC的量，制备单脉冲片的2层的片芯，然后制备单脉冲片。考察相同的条件下不同型号的EC（10、20、45、100厘泊）杯形片的硬度，相同型号不同的粒径（过30目筛、过80目筛、过30目筛和80目筛混合）的EC的硬度，以及相同硬度（10kg·cm－2）的不同型号的EC杯形片在水中的完整性和水非通透性。

结果表明，EC的黏度越大，片硬度越小，即100厘泊的EC的硬度最小，10厘泊的硬度最大；以大小粒径混合（过30目筛和80目筛混合）的EC压片的硬度最大，粒径越小，压出片的硬度越小；相同硬度、不同型号的EC压制的双脉冲片，100厘泊EC片的水的通透性最好，其次是20厘泊的，然后是10厘泊的，以45厘泊的水非通透性最好，即在水中保持完整性时间越长。

综合EC作为水不溶性杯形体的材料的要求，即杯形体在水中的非通透性好，以及根据脉冲片的压片硬度要求，即硬度越大越好，最终选择45厘泊过30目筛和80目筛混合的EC。

4.5 顶层阻滞层处方对脉冲释药行为的影响[5，6]

阻滞层中不同含量PVP对压片有一定的影响，当其含量为30%时，脉冲片的成形性最好，而且无顶裂现象。

MCC主要影响压片的硬度，随着其比例增加，压片的硬度增大，但是比例在10%～15%之间和20%～30%之间变化时，对压片的硬度的影响比较小。随着MCC比例的增加，硬度增大，乳糖的比例减小，脉冲片的外观不光滑，而且硬度太大，时滞太长。最终选择了MCC的比例为10%～15%。

固定其他条件，即HPMC K15为15%、溶蚀或者溶胀材料为30%、微粉硅胶为3%、PVP为30%、MCC和乳糖的比例适量，选用HEC、HPMC E15、HPMC E5作为顶层阻滞层的溶蚀或溶胀物质，制备单脉冲片，考察脉冲片的释放时滞和累积释药率，结果见图6。

图6 不同溶蚀/溶胀材料时片剂体外释药曲线Fig 6 Drug release curves of tablets with different corrosion/swelling material in vitro

由图6可见，HPMC E15的突释效果比较好，但是时滞太短；HEC的时滞能达到要求，但是累积释药率变差，时滞时间只能达到1h，不能达到脉冲时滞的要求；HPMC E5对释放时滞和突释效果都比较理想，最终选定其为阻滞层的膨胀型材料。

固定其他条件，即溶蚀材料（HPMC E5）30%、微粉硅胶3%、PVP 30%、MCC和乳糖的比例适量，制备单脉冲片，考察溶胀材料HPMC K15的不同比例（15%、20%、30%）对脉冲片的时滞时间和累积释药率的影响，结果见图7。

图7 HPMC K15不同用量时片剂体外释药曲线Fig 7 Drug release curves of tablets with different proportion of HPMC K15in vitro

由图7可见，随着HPMC K15的比例增加，时滞时间延长，但是释放速率明显变慢，最终选定HPMC K15的比例为15%。

4.6 脉冲片硬度对释药的影响

固定其他条件，制备单脉冲片，分别考察硬度8、13、18kg·cm－2的脉冲片的释放时滞和累积释药率，结果见图8。

图8 不同硬度片剂体外释药曲线Fig 8 Drug release curves of tablets with different hardness in vitro

由图8可知，随着脉冲片的硬度的增加，时滞时间延长，释放变慢。综合时滞时间和释药速率，最终选择了脉冲片的硬度为13kg·cm－2。

4.7 顶层阻滞层的量对第1次脉冲释药影响的考察

固定其他条件，制备单脉冲片的2层的片芯，然后制备单脉冲片。考察顶层阻滞层的用量（80、100、120mg）对单脉冲片的释药时滞和累积释药率的影响，结果见图9。

图9 顶层阻滞层不同用量时片剂体外释药曲线Fig 9 Drug release curves of tablets with different doses of top blocking layer in vitro

由图9可知，随着阻滞层的量的增加，第1个脉冲的时滞时间延长，同时突释效果变差，累积释药率基本上没有变化。考虑到要求的时滞时间4h，最终选定第1个脉冲的阻滞层的量为120mg。

4.8 片芯阻滞层的量对第2次脉冲释药影响的考察

固定其他条件，制备双脉冲片的3层的片芯，然后制备双脉冲片。考察了片芯的阻滞层的用量（40、55、70mg）对第2个时滞和累积释药率的影响，结果见图10。

图10 片芯阻滞层不同用量时片剂体外释药曲线Fig 10 Drug release curves of tablets with different doses of blocking layer of tablet core in vitro

由图10可知，随着阻滞层的量的增加，第2个脉冲的时滞时间增长，同时突释效果变差，累积释药率基本上没有变化。考虑要求的时滞时间，最终选定第2个脉冲的阻滞层的量为70mg。

5 最佳处方的确定以及验证

通过单因素试验考察，最终确定了片芯和阻滞层的最佳处方为：片芯：MTA 25mg，CCNa 14mg，MCC 3mg，乳糖3mg，片芯硬度为15kg·cm－2；阻滞层：HPMC E530%，HPMC K1515%，PVPP K3030%，微粉硅胶3%，乳糖10%，MCC 12%，阻滞层的量为0.12g。杯形体选择了45厘泊过30目筛和80目筛混合的EC。压制脉冲片的硬度13kg·cm－2。第2个脉冲的阻滞层的用量为70mg。

最佳处方所制脉冲片的体外释药情况见图11。

图11 样品体外释药曲线（n＝3）Fig 11Drug release curves of samples in vitro（n＝3）

由图11可见，自制的双脉冲片能够达到时滞时间4～5h和8～9h的要求。

6 讨论

第1个脉冲的时间为4h，一般在5h以后药物就已经完全释放出来了，所以在单因素考察的溶出试验中，一般只考察到6h。

本试验表明，所选的崩解剂及其用量以及压片硬度都能使片芯的释放达到要求，而有阻滞层以后，影响会变得明显，所以在单因素考察时，压制成杯形片进行考察。

因为2次脉冲的阻滞层原理和处方相同，为了节约时间，所以在阻滞层的处方筛选时，只需考察单脉冲片的效果。

脉冲杯形片的底部和四周都是水不透性材料，药物释放主要是取决于顶部阻滞层溶蚀速度，所以片芯的位置对脉冲释放不会有太大的影响，而且可以在时滞以后达到比较好的药物突释效果。

[1] 马安翠.时辰药理学与临床用药[J].大理学院学报，2008，7（6）：3.

[2] 张 玫.不同服药时间对心绞痛患者预后的影响[J].华北煤炭医学院学报，2009，11（4）：511.

[3] Jivraj II，Martini LG，Thomson CM.An overview of the different excipients useful for the direct compression of tablets[J].Pharm Sci Technolo Today，2000，3（2）：58.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录74、179-180.

[5] 郑俊民.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005：372.

[6] Efentakis M，Koligliati S，Vlachou M.Design and evaluation of a dry coated drug delivery system with an impermeable cup，swellable top layer and pulsatile release[J].Int J Pham，2006，311（2）：147.

Preparation of Metoprolol Tartaric Acid Double-pulsatile Tablets

SHEN Lei，BAI Jing，CAO De-ying，LIU Guo-lei（College of Pharmaceutical Science，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050017，China）

OBJECTIVE：To prepare Metoprolol tartaric acid double-pulsatile tablets.METHODS：Mixed powder direct compression method was used to prepare 3layers of tablet core（2quick release layers and 1blocking layer），and core-in-cup tablets were prepared by dry-compression coated technology.Effects of excipients and amount of top blocking layer of core-in-cup tablets and the hardness on drug release were evaluated using lag time and accumulative drug release rate as index to determine formula and amount of quick release layer and blocking layer.RESULTS：The excipients and amount of top blocking layer and the hardness had effect on lag time and accumulative drug release rate.The formula and hardness of quick release layer and blocking layer quantity were all determined；the amount of top blocking layer was 0.12g，and the first pulse can be obtained at 4h；the amount of blocking layer of core was 70mg，and the second pulse can be obtained at 8h.CONCLUSION：Metoprolol tartaric acid double-pulsatile tablets can meet the standard of double-pulsatile release.

Metoprolol tartaric acid；Double-pulsatile tablets；Preparation；Tablet core；Blocking layer；Accumulative release rate

R943；R972+.3

A

1001-0408（2012）09-0825-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.09.20

＊硕士研究生。研究方向：药物新剂型与新技术。E-mail：shenlei987@126.com

#通讯作者：教授，博士。研究方向：药物新剂型与新技术。电话：0311-86265633。E-mail：caody3@163.com

2011-04-06

2011-06-10）