刘滔滔，万瑞融，钟小斌（广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021）

临床药师参与55例四肢骨折内固定术后感染的药物治疗回顾与分析

刘滔滔＊，万瑞融，钟小斌（广西医科大学第一附属医院药学部，南宁 530021）

目的：总结临床药师参与四肢骨折内固定术后感染患者的药物治疗实践，探讨治疗骨折内固定术后感染的有效方法。方法：对55例骨折内固定术后感染患者行抗感染、内固定拆除、局部抗生素骨水泥应用、扩创及持续冲洗引流等处理。临床药师根据患者的病情变化，提供咨询意见，与临床医师协商，制订针对性的治疗方案，并随时调整。结果：术后随访平均2年（10个月～4年2个月），2例截肢，4例不愈合，49例患者愈合。结论：临床药师参与药物治疗实践，对患者的药物治疗有帮助。

骨折；感染；临床药师

我院从2004年5月开始派专职临床药师到定点临床科室参与药学服务。创伤骨科与手外科是其中之一。四肢骨折内固定术后感染是创伤骨科中经常遇到的一个难题，常导致骨折及创口迁延不愈，有的发展为慢性骨髓炎，严重者甚至需要截肢。现对2005－2009年临床药师参与治疗的55例四肢骨折内固定术后感染的病例进行回顾分析，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组共55例，其中男性39例，女性16例；年龄3～73岁，平均（33.8±17.0）岁。胫腓骨骨折内固定术后30例、股骨骨折内固定术后6例、胫骨平台骨折内固定术后4例、跟骨骨折内固定术后3例、尺桡骨骨折内固定术后3例、骨盆骨折内固定术后2例、股骨合并胫骨干骨折内固定术后2例、肱骨骨折内固定术后1例、掌骨骨折内固定术后1例、其他3例。原始损伤：39例为开放骨折，16例为闭合骨折。

除7例为本院手术外，其余48例均为外院手术患者。

患者均有患肢肿胀、疼痛、伤口渗液、局部皮温升高，以及出现红、肿、热、局部压痛等表现。部分患者有体温升高，实验室检查有外周血白细胞、中性粒细胞升高，C反应蛋白、血沉升高等。

1.2 细菌培养结果

55例患者中有50例患者进行了89例次细菌培养，除1例为血液外，其余为分泌物、渗出液或术中深部炎性组织。培养出革兰阳性（G+）菌14株，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）7株、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）1株、金黄色葡萄球菌4株、粪肠球菌1株、凝固酶阴性葡萄球菌1株；革兰阴性（G－）菌68株，其中大肠埃希菌19株，铜绿假单胞菌17株，鲍曼不动杆菌11株，阴沟肠杆菌8株，恶臭假单胞菌2株，黏液沙雷菌、河生肠杆菌、木糖氧化产碱杆菌、肺炎克雷伯菌、猪霍乱沙门菌、阪崎肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、溶血不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜麦芽窄食单胞菌、肠杆菌属各1株。

1.3 抗生素敏感试验

排名前4位的G－菌：大肠埃希菌19株、铜绿假单胞菌17株、鲍曼不动杆菌11株、阴沟肠杆菌8株，其耐药情况详见表1。

表1 四肢骨折内固定术后感染患者分离G－菌对抗生素耐药率统计（%%）Tab 1Drug resistance of G－isolates to antimicrobial agents in infection patients after internal fixation for limbs fracture（%%）

表2 四肢骨折内固定术后感染G+菌对抗生素耐药率统计（%%）Tab 2Drug resistance of G+isolates to antimicrobial agents in infection patients after internal fixation for limbs fracture（%%）

2 疗

2.1 手术治疗

55例患者均行手术治疗，包括内固定物取出、伤口清创冲洗或局部应用肌皮瓣转移治疗等。

2.2 换药引流

创面的换药引流十分重要。对于创面大、渗出多、局部炎症反应明显者，需每日换药。

2.3 药物治疗

2.3.1 全身抗菌药物应用。55例患者均全身使用抗菌药物。根据药敏结果，结合患者的具体情况选用敏感抗菌药物静脉使用抗菌药物。疗程6～85d，平均28.3d。抗菌药物单用10例，二联用药37例，三联用药8例。

2.3.2 局部抗生素骨水泥应用。自从1970年将庆大霉素混合到丙烯酸骨水泥中，人们开始认识局部给药系统。从载药骨水泥用于外科预防感染，很快发展成加入高剂量的抗生素局部植入治疗感染假体和骨髓炎，使难于治愈的骨感染得到有效的治疗[1]。现在常用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）混合的抗生素包括妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素和万古霉素。联合使用万古霉素和一种氨基糖苷类抗生素。妥布霉素与万古霉素有协同作用。根据不同的细菌培养结果，对G－杆菌采用妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素骨水泥，G+球菌采用万古霉素，严重病例或迁延不愈病例无论培养何种细菌均采用两者联合。

3 果

随访平均2年（10个月～4年2个月）。除2例截肢、4例不愈合外，49例患者创口均愈合，无分泌物流出，肢体红肿热痛等症状消失。骨折均愈合，肢体功能基本恢复正常。

4 典型病例分析

患者，男性，53岁。“因右侧股骨粉碎性骨折术后12年余，反复右大腿流脓6年余”于2009年6月22日入院。患者于1997年时遭遇车祸后致右股骨下段粉碎性开放性骨折及髌骨骨折，在当地医院急诊予清创及右股骨骨折内固定术。2000年骨折愈合良好后取出内固定物。2003年患者无明显诱因下右侧大腿下段外侧局部皮肤出现6×5cm大小红肿、热痒区域，伴窦道口形成，有黄色渗液渗出，无畏寒、发热等其他症状，后就诊外院予手术治疗（具体不详），症状好转后出院。后于2006、2007、2008年反复出现上述类似症状，经外院治疗后好转出院。2009年1月，患者右腹股沟处再次出现脓肿，局部皮肤发红，后皮肤破溃，脓液流出，于2009年3月24日在我院诊为“右腹股沟区脓肿伴窦道形成”予以窦道切除加清创术，但术后脓肿未完全消退，于2009年6月到外省医院就诊，考虑为右侧腰大肌髂肌周围伴感染，予消炎、活血等治疗，并诊断性抗结核治疗（具体不详），无好转遂来我院就诊。入院查体见右侧髂部外侧局部皮肤有一3×4cm大小红肿区域，皮肤有破溃，有黄色渗液渗出，伴压痛。无发热等其他不适。患者自发病以来精神、食欲欠佳，睡眠一般，二便未见异常，体重稍有减轻。既往无心脏病、糖尿病、高血压病史，其余未见异常。

病情分析：金属内固定术后并发迟发性感染是指发生于术后数月或数年的深部感染，以术后6～30个月发生较多。该例患者在第1次手术6年后发生感染实属罕见。目前的研究大多把术后晚期固定部位的疼痛、窦道和积液，定义为迟发性感染，并在部分患者的窦道排出液和内固定部位采集的标本中培养出了感染的细菌。对于细菌的来源，早期认为是血源性感染，而目前多数学者认为是初次手术中细菌沾染所致。感染的细菌多是常见的正常皮肤菌群，可能在初次手术中带入了切口，由于术后抗生素的常规使用而使这些低毒性细菌被抑制或者因对抗生素不敏感而存留下来，成为潜在的感染源[2]。

药师建议：由于患者病程长达12年，曾先后使用过多种抗生素，本次入院前在外院也进行了抗感染治疗，入院时患者体温、外周血白细胞、中性粒细胞均不高，建议暂时停用所有抗菌药物，积极寻找病原菌；反复多次不同部位取分泌物进行涂片，细菌培养找细菌、真菌、抗酸杆菌；最好手术当中取深部组织进行细菌培养和组织病理学检查。

医师采纳药师建议，入院后暂时不使用抗菌药物，多次取分泌物进行病原学检查，均未得到阳性结果；后在术中多个部位取炎性组织培养后终于得到阳性结果，提示为铜绿假单胞菌（PA）。药敏结果显示只对碳青霉烯类亚胺培南敏感，对其余药物包括美罗培南耐药，为一多重耐药菌株。临床医师对药敏结果产生了疑问，为什么同为碳青霉烯类药，亚胺培南敏感而美罗培南却耐药，是不是药敏结果弄错了？临床药师分析了药敏结果认为：亚胺培南和美罗培南虽同为碳青霉烯类药，但二者耐药机制存在差别。目前认为PA对碳青霉烯类药耐药的主要机制为：产生β-内酰胺酶、外膜通透性降低、主动外排系统过度表达和作用靶位改变4种情况。而有研究发现PA对碳青霉烯类抗生素主动外排泵出系统有MexAB-OprM和MexEF-OprN，它们均为跨膜质子梯度能量驱动型中耐药结节细胞分化家族（resistance nodulation cell division family，RND）。研究发现MexAB-OprM外排系统的底物是美罗培南，而不是亚胺培南。美罗培南2位上的疏水性侧链为Mex-AB-OprM的底物，然而亚胺培南有大量的带电荷的亲水侧链，缺少亲脂性侧链或者杂环侧链，所以不能被其泵出[3]。因此有可能出现这样的药敏结果，而且此标本来自术中深部炎性组织，可信度较高。另外，考虑患者经过多次治疗病情仍有反复，不排除细菌可能存在生物被膜状态。抗感染治疗方案上，药师建议应根据药敏结果，采用全身与感染部位植入局部载体抗生素相结合的方法进行治疗；建议使用亚胺培南/西司他丁静脉滴注联合克拉霉素口服。患者经过右髂部脓肿清创引流术+庆大霉素链珠植入+真空负压置入术后，亚胺培南/西司他丁静脉滴注联合克拉霉素口服使用7d，再降阶梯使用头孢他啶联合环丙沙星7d后，创口均愈合，无分泌物流出，肢体红肿症状消失，病情好转出院。出院1年2个月回访未再复发。

5 讨论

5.1 四肢骨折内固定术后感染的细菌学特点与高危因素

20世纪五六十年代以前，外科感染病原菌首推金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌；七十年代以后，G+球菌逐渐被G－杆菌所替代，表现为致病菌菌种上的变化。目前，这一趋势无明显改变，甚至逐渐加强。本组病例中，55例四肢骨折内固定术后感染患者86例次细菌培养结果中培养出病原菌82例，G－菌68株（82.9%），G+菌14株（17.1%），与刁文刚[4]的报道一致。

由于暴力创伤造成骨折时，均同时伴有皮肤、软组织受挤压，由于皮肤破损、局部抵抗力的下降是引起皮肤软组织感染的主要原因，尤其是开放性骨折和多发骨折[5]。本组病例中原始损伤39例为开放性骨折，占70.9%，也说明开放性骨折是四肢骨折内固定术后感染的高危因素。

骨折术后感染很大程度已达到创伤性骨髓炎。急性骨髓炎的治疗原则是早期积极抗感染治疗，防止向慢性发展。对一些患者，如不用手术治疗，抗生素应用的时间再长也不能达到治愈目的[6]。因此综合治疗十分重要，包括全身用敏感抗生素，局部彻底清创后植入载体抗生素，伴有软组织缺损者予皮瓣转移修复，术后加强营养、高压氧等支持治疗[7]。

5.2 临床药师在抗感染治疗中的作用

感染性疾病诊疗技术的发展，以及细菌耐药趋势的增加，使得感染性疾病的药物治疗已不再是“某药抗菌作用强、疗效好”等简单概念，而必须从医、药、技多个角度认真分析临床病例和药物等多方面因素，以获得好的临床治疗效果。而一个好的临床药师，必须具备临床医学、药学、临床微生物学以及感染控制等多方面的知识，才能有效介入临床治疗工作[8]。在治疗过程中，才能真正面对患者，并根据患者机体状况、感染的部位、严重程度，正确解读细菌药敏报告，了解感染病原菌的耐药特点，从抗菌药物的药动学、药效学特征与抗菌药物的成本效益出发为患者提供药物治疗方案建议，并对患者实施药物治疗监护，密切观察疗效，一旦出现药物不良反应能够及时发现并采取相应的措施，减少药物对患者造成的伤害。只有通过这样坚持不懈的实践、积累，才能真正发挥临床药师应有的作用，保证药物治疗的安全、有效、经济。

[1] 张 威，甄健存，邢 颖，等.载抗生素骨水泥的研究进展[J].中国药房，2006，17（20）：1587.

[2] 郑旭欣，赵瑞平.骨折内固定术后迟发性感染11例治疗体会[J].临床骨科杂志，2005，8（3）：233.

[4] 刁文刚.开放性骨折术后感染防治策略[J].中国现代药物应用，2010，4（7）：71.

[5] 颜志坚，杨雪英，麦 伟.182例骨科患者医院感染临床分析与对策[J].中华医院感染学杂志，2005，15（2）：155.

[6] 韦仕战.骨折内固定术后感染60例治疗体会[J].骨与关节损伤杂志，2004，19（7）：493.

[7] 张永民，施忠民，赵钢生，等.四肢骨折术后感染的综合治疗[J].中国中医骨伤科杂志，2007，15（12）：1116.

[8] 雍小兰，景 莉，李 扬.临床药师在抗感染目标治疗中的作用[J].药学服务与研究，2005，5（3）：283.

Review and Analysis of Clinical Pharmacist Participating in Drug Therapy for 55Infection Cases after Internal Fixation for Limb Fracture

LIU Tao-tao，WAN Rui-rong，ZHONG Xiao-bin（Dept.of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China）

OBJECTIVE：To summarize the experience of clinical pharmacist participating in drug therapy for infection case after internal fixation for limbs fracture，and to discuss effective treatment methods for postoperative infection of internal fixation for bone fractures.METHODS：55cases of postoperative infection of internal fixation for limbs fracture were given anti-infection administration，internal fixator removal，local bone cement administration，local irrigation and continuous drainage.Clinical pharmacists provided advice and consulted with clinicians to develop and adjust targeted treatment programs，according to patient’s condition.RESULTS：Following up for average 2year（10months～4years and 2months），49cases were healed，4cases were ineffective and 2cases were amputated.CONCLUSION：The participation of clinical pharmacists in drug therapy contributes to drug treatment.

Fracture；Infection；Clinical pharmacists

R978.1；R969.3

B

1001-0408（2012）34-3255-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.31

2011-08-29

2011-11-24）