李维辉，苟佳佳，李靖柯（1.重庆工程职业技术学院，重庆 400016；.四川大竹县卫生局，四川大竹65100；.重庆医科大学药学院，重庆 400016）

治疗2型糖尿病新药
——利拉利汀

李维辉1＊，苟佳佳2，李靖柯3（1.重庆工程职业技术学院，重庆 400016；2.四川大竹县卫生局，四川大竹635100；3.重庆医科大学药学院，重庆 400016）

目的：为利拉利汀临床应用提供参考。方法：对利拉利汀作用机制、药动学、临床应用等方面进行综述。结果与结论：利拉利汀是一个口服有效、市场前景良好的药物，单用或与二甲双胍、吡格列酮、磺酰脲类联用都有明显的降血糖作用，且服用安全、耐受性好、不良反应少。

利拉利汀；二肽基肽酶Ⅳ抑制剂；2型糖尿病

2型糖尿病是一种主要由于胰岛素抵抗导致高血糖的慢性代谢性疾病，占糖尿病总数的90%～95%。目前，口服降血糖药是其主要治疗手段，虽然临床应用的抗糖尿病药物研究已取得较大进展，但仍存在一些不容忽视的问题，如：胰岛素及其类似物和磺酰脲类会引起体重增加和低血糖；噻唑烷二酮类易导致水肿及加重心血管负担；双胍类不适用于肾功能不佳的患者；α-葡萄糖苷酶抑制剂存在胃肠道副作用等。随着对糖尿病病理生理机制的深入研究，出现了一系列新的抗糖尿病药物，其中二肽基肽酶Ⅳ（Dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ）抑制剂就是一类很有临床应用前景的新型抗糖尿病药，它通过抑制DPP-Ⅳ的活性，增强肠促胰岛素活性，从而达到降低血糖的目的。由勃林格殷格翰公司开发的DPP-Ⅳ抑制剂利拉利汀片（Linagliptin，商品名Tradjenta）于2011年5月2日由美国FDA批准上市，用于改善2型糖尿病患者血糖控制能力。本品耐受性好，对体重无影响，单用或与吡格列酮、二甲双胍等联用均不会增加低血糖风险，与其他DPP-Ⅳ抑制剂不同的是它可以应用于肾功能受损的糖尿病患者。基于利拉利汀在临床中广泛的应用前景，本文就其药动学、与其他药物的相互作用、耐受性及安全性等方面进行综述。

1 理化性质

本品化学名为8-[（3R）-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3，7-二氢-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮，分子式为C25H28N8O2，相对分子质量为472.54。结构式见图1。

图1 利拉利汀的结构式

2 作用机制

胰高血糖样肽（GLP-1）是由小肠L细胞分泌的一种胰高血糖素样肽，能促胰岛激素分泌，抑制胰高血糖素释放，促进胰岛细胞增殖和分化，还可延迟胃排空从而增强饱食感[1]。DPP-Ⅳ是一种肠促胰岛素激素，与蛋白结合存在于许多组织中，如肾、肝、小肠膜的刷状边缘、胰管、淋巴细胞、内皮细胞等。该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度，从而发挥抗糖尿病作用[2]。利拉利汀通过配体/受体紧密结合，与底物竞争结合位点从而抑制DPP-Ⅳ，是一种具有选择性、竞争性、可逆性的DPP-Ⅳ抑制剂。体外研究表明[3]，本品浓度在1nmol·L－1时，可抑制50%的DPP-Ⅳ，其对类似肽酶DPP-8和DPP-9的IC50达10000nmol·L－1，因此避免了由于抑制DPP-8和DPP-9等导致的免疫、组织病理和胃肠道毒性。

3 药动学

在健康人体的药动学研究表明[4]，利拉利汀口服给药后吸收迅速，达峰时间（tmax）为0.7～3h，在稳定状态，药物消除速率14～70mL·min－1，半衰期（t1/2）为36h，具有每天1次用药的药动学特性，生物利用度较低（30%）。本品可广泛分布到组织中，在血浆中绝大部分与血浆蛋白结合，在治疗剂量（5mg），大部分的药物与DPP-Ⅳ结合[5]，但在大脑中的浓度非常低[6]，表明其不易通过血-脑屏障。利拉利汀在人类体内代谢不明显，约80%的剂量以原型的形式排出，其排泄途径不同于其他DPP-Ⅳ抑制剂需经肾脏排泄，它主要是通过肝肠系统以原型排除，经尿液排出体外的剂量＜6%[7，8]。在一项Ⅲ期试验中[9]，以2型糖尿病并伴有不同程度肾脏疾病的患者为受试对象，数据显示无论肾功能损害的程度如何，均不需要调整本品的用药剂量，这表明本品特别适合用于肾脏受损的2型糖尿病患者。

4 临床应用

4.1 单独用药

一项临床试验[10]评估了本品单独用药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病的疗效。试验共503名2型糖尿病患者（糖化血红蛋白（HbA1c）水平在4.9%～10.6%之间）参加，受试者随机分为本品组（5mg，qd，n＝336）和安慰剂组（n＝167），2组平均HbA1c均为8%。经过24周的治疗，本品组的HbA1c平均水平较安慰剂组下降0.69%（P＜0.0001），能很好地控制血糖。

另一项随机、双盲、安慰剂对照的试验[11]评估了本品安全有效的剂量范围。333例2型糖尿病患者随机分为口服本品1、5、10mg（qd）和安慰剂4个组，结果显示，与安慰剂组比较，本品组患者的HbA1c显著降低，较平均基线水平（8.3%）分别降低0.39%、0.73%和0.75%，能改善患者的血糖控制能力，且各组不良反应相似，低血糖发生率低。

在日本的一项为期12周的研究[12]中，用类似的试验设计得到了同样的结果。试验中，患者随机口服本品5mg（n＝159）、10mg（n＝160）及安慰剂（n＝80）。结果显示，本品5mg组HbA1c值下降0.87%（P＜0.0001），10mg组HbA1c值下降0.88%（P＜0.0001），与安慰剂相比，空腹血糖也显著改善。

4.2 与其他降糖药物联用的临床效果

利拉利汀可与二甲双胍、吡格列酮、磺酰脲类等药物合用，具有协同作用，能够明显降低血糖，对于血糖较高且难以控制的患者效果更为明显。药物之间无明显的交叉相互影响，且患者耐受性较好，未增加低血糖的风险。

4.2.1 与二甲双胍联用。一项随机、开放、交叉试验对本品和二甲双胍间的药理作用进行了评估。该试验[13]中，16名健康志愿者分别接受二甲双胍单独用药（850mg，每日3次，共7d）或者本品单独用药（10mg，每日1次，共6d），随后接受7d的二甲双胍（850mg，每日3次）和本品（10mg，每日1次）联合用药，经过1个净洗期后，颠倒次序用药。结果显示，本品对二甲双胍的AUC没有显著影响，仅使cmax略微降低、tmax略有推迟。二甲双胍对本品的cmax没有影响，但使其tmax有所延长，对DPP-Ⅳ的抑制程度没有改变。联合用药时，各自的药动学或药效动力学特性均无显著变化，表明本品和与二甲双胍可联合用药且不需调整给药剂量。

在10个国家、82个中心进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究[14]评价了本品与二甲双胍联合应用的有效性和安全性。入选的743名受试者为持续使用二甲双胍（1500mg·d－1）且血糖控制并不佳的的2型糖尿病患者（HbA1c在7.0%～10.0%之间），随机分为二甲双胍（1500mg·d－1）加本品（5mg·d－1）组（n＝524）和二甲双胍（1500mg·d－1）加安慰剂组（n＝177），治疗24周。结果显示，本品组与安慰剂组相比，患者HbA1c水平和空腹血糖显著降低，无体重增加或出现低血糖的症状，表明本品与二甲双胍联用改善血糖控制具有临床意义。4.2.2与吡格列酮联用。有类似报道采用随机、开放、交叉试验[15]方法评估了本品与吡格列酮之间的药理作用。20名健康志愿者分别接受吡格列酮单独用药（45mg·d－1，共7d）或者本品单独用药（10mg·d－1，共7d），随后接受7d的吡格列酮（45mg·d－1）和本品（10mg·d－1）联合用药，经过1个净洗期后，颠倒次序用药。结果显示，本品对吡格列酮的AUC、tmax无影响，仅使后者cmax降低了14%，但并不具有临床相关性；吡格列酮对本品的AUC、tmax和cmax药动学特性均无影响，表明本品和吡咯列酮可联合应用，安全性较好。

另外一项重要的Ⅲ期试验研究[16]评价了本品和吡格列酮联合应用的有效性。2型糖尿病患者被随机分为口服本品5mg加吡格列酮30mg组（n＝259）或安慰剂加吡格列酮30mg组（n＝130）。经过24周的治疗，本品组与安慰剂组相比HbA1c水平下降0.51%（P＜0.0001），空腹血糖也显著降低（P＜0.0001）。

4.2.3 与磺酰脲类联用。一项为期18周的随机、双盲、安慰剂对照研究[17]对本品与磺酰脲类联合应用的疗效进行了评估，受试对象为245例磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者。受试者在服用磺酰脲类剂量不变的情况下，随机分为加服本品5mg组（n＝161）和加服安慰剂组（n＝84）。结果显示，本品组与安慰剂组相比，HbA1c平均水平下降了0.47%（P＜0.0001），表明本品与磺脲类药物联用能很好地控制患者血糖。

5 在伤口治疗的潜在应用

糖尿病患者伤口感染风险较高，并且创伤治愈能力较低。在临床前研究中，利拉利汀是目前唯一显示出能提高创伤治愈能力的DPP-Ⅳ抑制剂。一项随机、双盲、安慰剂对照试验[18]显示，受试老鼠经过10d的给药，本品组比安慰剂组的受伤表皮再生能力明显提高。早期的体外试验[19]已经显示，DPP-Ⅳ抑制剂可以抑制T细胞增殖以及细胞因子的表达。由此猜测，利拉利汀能提高创伤治愈能力的作用机制可能是DPP-Ⅳ存在着免疫调节作用，且该作用在提高创伤自愈能力方面发挥了一定的功效。利拉利汀在伤口治疗的潜在应用需要进一步的研究与证实，并且由此可以探索其他DPP-Ⅳ是否也有同样的作用。

6 安全性和耐受性

利拉利汀耐受性好，副作用小。上述安慰剂对照、单药治疗试验及联合治疗试验显示，利拉利汀的不良反应发生率与安慰剂相似，均未增加低血糖的风险。研究[20]显示当服用本品从治疗量的5mg到高达600mg时，依然没有出现与剂量增加相关的副作用，表现出良好的耐受性。大多数的2型糖尿病药物都有导致体重增加的副作用，而DPP-Ⅳ抑制剂对体重的影响较小，在本品与二甲双胍或吡咯列酮等联用的试验中也未发现体重增加的病例。利拉利汀最常见的副作用包括上呼吸道感染、鼻塞或流鼻涕、咽喉疼痛、肌肉疼痛、头痛等，其机制尚有待进一步研究。

7 结论

本品作为一种口服有效的特异性DPP-Ⅳ抑制剂，无论单用还是与其他抗糖尿病药物合用，均能明显降低HbA1c水平，还可降低餐后胰高血糖素分泌及提高B细胞功能。本品耐受好、不良反应小，是一个有前景的治疗糖尿病新药。但本品禁忌证、药物相互作用、不良反应等还有待进一步的临床研究观察。

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R977.1+5

A

1001-0408（2012）34-3242-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.26

＊主管药师。研究方向：代谢性疾病临床药物治疗。E-mail：lwh9841@163.com

2011-08-31

2011-11-03）