朱欣欣 万朝敏 朱 渝

1 病例

患儿，女，11个月3d，因“呕吐、腹泻、咳嗽2d，昏迷1d，抽搐2次”入四川大学华西第二医院(我院)。

入院2d前患儿出现呕吐、腹泻和咳嗽，呕吐频繁，呈非喷射性，为胃内容物;大便呈黄色水样便，有黏液，无脓血，每日7～8次，量多;不伴发热、呕血、便血;口服药物治疗(具体不详)，效果不佳，尿量减少。1d前患儿出现发热、昏迷，体温最高39℃，当地医院予以补液对症治疗。半天前患儿出现抽搐，面色发绀，四肢强直抽动，持续约30 min后缓解，遂转入我院，转院途中再次抽搐，持续约40 min，静脉推注地西泮3mg后缓解。

查体:T 35.8℃，P 140·min-1，R 25·min-1，BP 75/54～104/58mmHg。昏迷，双侧瞳孔等大等圆，直径4 mm，对光反射迟钝，颈软。四肢发绀，可见大理石样花纹，皮肤温度低。鼻翼煽动，唇发绀，头罩给氧下SPO2＜0.85，呼吸困难。双肺可闻及细湿啰音，心律齐，心音低钝，心脏各听诊区均未闻及杂音。全腹柔软，无压痛及反跳痛，肝肋下扪及4cm，质地中等，脾脏肋下未触及，移动性浊音阴性。肌张力低下，Babinski和Kernig征均阴性。

辅助检查结果:血常规WBC 11.9×109·L-1，N 0.70，L 0.26，Hb 58 g·L-1，PLT 31 ×109·L-1。血培养阴性。肝功能:ALT 138 U·L-1，AST 547 U·L-1，TB 8μmol·L-1，LDH ＞2 250 U·L-1。肾功能:BUN 19.66·L-1，SCr 121mmol·L-1。心肌酶:CK 994 U·L-1，CK-MB 300 U·L-1，Mb 779 ng·mL-1，cTnI 0.32μg·L-1。急诊查血气分析:pH 7.14，PCO23.3 kPa，PO227.6 kPa，BE -18.9mmol·L-1。电解质:K+3.4mmol·L-1，Na+134mmol·L-1。大便常规:WBC 6～8·HP-1，RBC 3～5·HP-1，未查见脓细胞。胸部X线片示:双肺纹理增多、模糊。

患儿入我院后急行气管插管呼吸机辅助通气。查凝血功能:PT 50 s，APTT 53.5 s，D-二聚体 8 883μg·L-1，ATⅢ53%。复查血气分析:pH 7.2，PCO26.4 kPa，PO25.2 kPa，BE-8.8mmol·L-1，SB 18.8mmol·L-1。诊断:支气管肺炎，休克，DIC，多器官功能障碍(心、肺、肝、肾、脑、消化道)，代谢性酸中毒，电解质紊乱。

2 临床问题

根据2006年《儿科感染性休克(脓毒性休克)诊疗推荐方案》［1］中脓毒症的定义:由感染或有高度可疑感染灶引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，其中感染指任何病原体包括细菌、真菌、寄生虫及病毒等，感染证据包括临床体检、X线摄片或者实验室的阳性结果(如正常无菌液体出现WBC、内脏穿孔、胸部X线片示肺炎、瘀斑或紫癜样皮疹、暴发性紫癜)。脓毒性休克即脓毒症合并心血管功能障碍，临床表现符合以下6项中的3项可诊断为脓毒性休克代偿期:①意识改变、烦躁不安或萎靡，表情淡漠，意识模糊，甚至昏迷、惊厥(多见于失代偿休克);②面色苍白发灰，唇周、指趾发绀，皮肤大理石花纹，四肢凉，如有面色潮红，四肢温暖，皮肤干燥则为暖休克;③外周动脉搏动细弱，心率、脉搏增快;④CRT≥3 s(除外环境温度影响);⑤尿量＜1mL·kg-1·h-1;⑥代谢性酸中毒(除外其他缺血缺氧及代谢因素)。如果代偿期临床表现加重伴血压下降即可诊断为脓毒性休克失代偿期。

该患儿临床表现及相关实验室检查结果符合脓毒性休克诊断。在予以补液、纠正酸中毒等支持对症治疗的基础上，考虑使用免疫球蛋白、糖皮质激素和肝素治疗。目前脓毒症及脓毒性休克治疗中这3种药物的使用尚存在争议。根据PICO原则，结合本例患儿的情况转化为如下便于检索和回答的问题:对于严重脓毒症及脓毒性休克的患儿(P)，使用免疫球蛋白、糖皮质激素和肝素(I)与不使用这些药物(C)相比能否使患儿受益(O)，其安全性如何?

3 检索策略及检索结果

计算机检索Ovid EBM Ｒeviews ( 包括ACP Journal Club，Database of abstracts 和Cochrance Library) 、PubMed 和Medline 数据库，检索时间为1996 年1 月至2011 年8 月。脓毒症及脓毒性休克的检索词选用“( sepsis， sepses， sep-ticaemia， septicemias， unspecified septicaemia， poisoning blood， systemic infection， infection system，septic shock) AND( therapy， therapeutics， treatment) ”。在Ovid EBM Ｒeviews 的限制选项中选择“Full system review”，在PubMed 及Medline数据库中选择“Guideline”。采用MeSH 和自由词联合检索。选择的干预措施( 免疫球蛋白、糖皮质激素和肝素) 的检索词如下: ( immunoglobulins，immunoglobulin structure， immunoglobulin products， immunoglobulin antibodies， immune globulins， immune globulin，globulins immune) ; ( corticosteroids，corticoid， therapeutic corticosteroid，adrenal cortex hormones，adrenal cortex hormone，corticoids，adrenal cortical hor-mone， adrenalcorticosteroids， corticoid preparation ) ;( heparin，heparin sodium，hepalean) 。纳入明确指出包含儿童或者未明确指出排除儿童的文献。

检索结果:有关脓毒症使用免疫球蛋白的系统评价和Meta分析3 篇［2～4］(含1篇摘要［2］)，2 篇脓毒症以及脓毒性休克指南［5，6］中提到了使用免疫球蛋白;有关脓毒症使用糖皮质激素的系统评价和 Meta分析4篇［7～10］(含2篇摘要［8，10］)，3 篇脓毒症以及脓毒性休克指南［1，5，6］中提到了使用糖皮质激素，4 篇脓毒症以及脓毒性休克指南［1，5，6，11］中提到了使用肝素。

表1 纳入4篇指南的质量评价

表2 纳入5篇系统评价及Meta分析质量评价

4 证据的评价

4.1 证据的真实性评价 检索到的文献类型为指南、系统评价或Meta分析。临床指南经过相关领域的专业人员制定和筛选，特别是基于循证医学方法建立的指南，其对于临床工作的指导价值很高。系统评价和Meta分析所筛选的文献均为随机或者半随机对照试验，且均进行了质量评价，其可信性较好。除外摘要［2，8，10］无法获得更详尽的资料外，对4篇指南和5篇系统评价进行评价，结果见表1和2。

4.2 证据的重要性评价

4.2.1 免疫球蛋白 指南［5］指出，免疫球蛋白作为辅助疗法可以降低新生儿脓毒性休克的病死率。最新的研究表明，使用免疫球蛋白治疗儿童脓毒症可显著降低病死率及并发症的发生，特别是对于存在DIC的患儿。指南［6］虽然未明确排除儿童，但未提及相关建议。

系统评价［3］结果显示:对于儿童(不包括新生儿)使用免疫球蛋白可降低脓毒症及脓毒性休克的病死率(RR=0.79，95%CI:0.69～0.9，P≤0.003)，亚组分析指出，IgG、IgA、IgM混合多价免疫球蛋白(IgGAM)较单独使用IgG效果更明显(其分别为 RR=0.66，95%CI:0.51～0.84，P≤0.000 9;RR=0.85，95%CI:0.73～0.99，P≤0.04)。系统评价［4］显示免疫球蛋白并未降低新生儿病死率(RR=0.9，95%CI:0.46～1.76)。

纳入的指南和系统评价均未提及使用免疫球蛋白有明显的不良反应。

综上，使用免疫球蛋白可能会降低严重脓毒症及脓毒性休克的患儿病死率，且无明显的不良反应。

4.2.2 糖皮质激素 指南［1］提出，如脓毒症及脓毒性休克患儿明确或者怀疑肾上腺皮质功能减退、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、有长期使用糖皮质激素史或儿茶酚胺抵抗时，可使用小剂量、中疗程的糖皮质激素治疗，常用:氢化可的松3～5mg·kg-1·d-1，甲泼尼龙 2～3mg·kg-1·d-1。指南［5］明确指出对于存在肾上腺功能不全的脓毒症及脓毒性休克患儿，推荐增加糖皮质激素剂量即50mg·m-2·24h-1，以预防肾上腺皮质功能不全继续恶化。若不存在肾上腺功能不足，则不推荐使用糖皮质激素。指南［6］中也提出，大剂量的糖皮质激素(﹥300mg·d-1)不推荐用于脓毒症及脓毒性休克患者的治疗，同时小剂量、中疗程的糖皮质激素(200～300mg·d-1)也不应常规用于治疗脓毒性休克。该指南指出，如果在循环恢复，大剂量升血压药使用的情况下，患者的病情仍不能稳定时，小剂量的氢化可的松可作为最后的治疗措施(仅为专家意见)。指南［5，6］均不推荐脓毒症及脓毒性休克患儿常规使用糖皮质激素(推荐级别低，强度弱)。

2篇纳入系统评价结果见表3。

系统评价［7，9］均提示使用糖皮质激素未显著增加胃肠道出血、二重感染和神经变性等不良反应的风险，均提示使用糖皮质激素可能会引起高血糖及高钠血症。

综上，使用低剂量、中疗程的糖皮质激素可能会使患儿受益。

4.2.3 肝素 指南［5，6，11］均提及肝素的应用仅限于预防脓毒症和脓毒症休克患者深静脉血栓的形成。指南［11］指出，如果在DIC过程中血栓形成占了主要方面，表现为动静脉血栓、暴发性紫癜、肢端或皮肤血管缺血，应考虑使用小分子肝素。如患者系出血性疾病的高危人群，应使用普通肝素(因为其半衰期短，作用可逆)。指南［5］提出对于已过青春期的患儿应使用肝素预防深静脉血栓。指南［1］指出对于脓毒症患儿，应早期给予肝素5～10 U·kg-1，皮下注射或静脉滴注。

综上，小剂量肝素的使用可能会使脓毒症及脓毒性休克合并DIC的患儿受益。

4.3 适用性评价 免疫球蛋白、糖皮质激素和肝素作为临床常用药物，在使用时并不存在技术问题，以上证据可应用于该类患儿。但在纳入指南和系统评价中儿科研究所占的比重较小，在临床应用时应结合患儿具体情况后予以个体化干预。

表3 糖皮质激素治疗脓毒症及脓毒性休克的疗效

5 应用证据和疗效评价

当前获得的证据提示，免疫球蛋白对于脓毒症及脓毒性休克患儿可能有效。低剂量、中疗程的糖皮质激素的使用可能会降低患儿病死率、改善并纠正休克，小剂量肝素可能会对脓毒症患儿有益。

具体应用如下:在补液、呼吸机辅助通气、纠正酸中毒，头孢曲松钠抗感染，输注凝血酶原复合物、红细胞悬液，血小板等纠正DIC的同时，入我院时临时使用免疫球蛋白2.5g1次，肝素钠35 U静脉滴注，每12h 1次，加用氢化可的松10mg静脉滴注，每8h 1次。复查血常规和凝血功能结果示:WBC 8.9 × 109·L-1，N0.78，L 0.18，PLT 16 ×109·L-1，RBC 3.73 ×1012·L-1，Hb 96 g·L-1;PT 17.8s，APTT 45.5 s，Fg 127mg·dL-1，TT 77s。脑脊液生化:蛋白166mg·L-1，糖 5.27mmol·L-1，氯化物 147.4mmol·L-1，乳酸脱氢酶38 U·L-1，脑脊液常规及培养未见异常。予以输新鲜冰冻血浆，使用3d后凝血功能恢复正常，停用肝素钠。继续使用氢化可的松治疗2d后停用。

治疗5d后，患儿病情逐渐好转;住院13d后，患儿一般情况好，吃奶好，可自抱奶瓶饮奶，能独坐片刻，可与人合作游戏且反应好。查体未见异常，复查肝功能ALT 112 U·L-1，AST 56 U·L-1;肾功能、肌酶、心肌损害、凝血功能、电解质等指标均恢复正常。

［1］Fan XM(樊寻梅)，Qian SY，Song GW，et al.Recommended protocol for diagnosis and treatment of septic shock in children.Chin J Pediatr(中华儿科杂志)，2006，44(8):596-598

［2］Alejandria MM， Lansang MA， Dans LF， et al. Ｒeview: Polyclonal intravenous immunoglobulin reduced mortality in bacterial sepsis. ACP Journal Club，1999，131: 70

［3］Kreymann KG，de Heer G，Nierhaus A，et al.Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock.Crit Care Med，2007，35(12):2677-2685

［4］Alejandria MM，Lansang MAD，Dans LF，et al.Intravenous immunoglobulin for treating sepsis，severe sepsis and septic shock.The Cochrane Library，2010，(2):1-80

［5］Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med，2008，36(1):296-327

［6］Ｒeinhart K，Brunkhorst FM，Bone HG，et al. Prevention，diagnosis，therapy and follow-up care of sepsis: 1st revision of S-2k guidelines of the German Sepsis Society ( Deutsche Sepsis-Gesellschaft e. V. ( DSG) ) and the German Interdisciplinary Association of Intensive Care and Emergency Medicine( Deutsche Inter disziplinäre Vereinigung für Intensiv- undNotfallmedizin ( DIVI) ) . German Medical Science，2010，8( 14) : 1-86

［7］Annane D，Bellissant E，Bollaert PE，et al.Corticosteroids for severe sepsis and septic shock:a systematic review and meta analysis.BMJ，2004，329(7464):480

［8］Annane D，Bellissant E，Bollaert PE，et al.Review:Low-dose but nothigh-dose corticosteroids reduced all-cause mortality in severe sepsis and septic shock.ACP Journal Club，2005，142(2):30

［9］Annane D，Bellissant E，Bollaert PE，et al.Corticosteroids for treating severe sepsis and septic shock.The Cochrane Library，2010，(12):1-80

［10］Minneci PC，Deans KJ，Eichacker PQ，et al.The effects of steroi dsduring sepsis depend on dose and severity of illness:an updated meta-analysis.Clin Microbiol Infect，2009，15(4):308-318

［11］Levi M，Toh CH，Thachil J，et al.Guidelines for the diagnosis and management of disseminated in travascular coagulation.Br J Haematol，2009，145(1):24-33