陈吉生，陈燕忠，庄文斌，黎行山

（1.广东药学院附属第一医院，广州5 1 0 0 8 0；2.广东药学院，广州5 1 0 0 0 6；3.广州医学院港湾医院，广州 5 1 0 7 0 0）

盐酸吡格列酮缓释片处方筛选及工艺研究Δ

陈吉生1＊，陈燕忠2，庄文斌1，黎行山3

（1.广东药学院附属第一医院，广州5 1 0 0 8 0；2.广东药学院，广州5 1 0 0 0 6；3.广州医学院港湾医院，广州 5 1 0 7 0 0）

目的：对盐酸吡格列酮缓释片进行处方筛选及工艺研究。方法：通过测定不同时间吡格列酮在pH6.8磷酸盐缓冲液中的累积释药率，对缓释骨架材料、填充剂、黏合剂的种类或规格、用量及工艺等进行考察，确立片芯处方及制备工艺。结果：片芯处方以羟丙基甲基纤维素（HPMC）（K1 5 M）为骨架材料，微晶纤维素为填充剂，2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液为黏合剂；制备工艺采用薄膜包衣法，以欧巴代的7 0%乙醇溶液作为薄膜包衣材料；所制3批样品1 2 h的累积释药率均在9 0%以上。结论：本制剂工艺简单，符合缓释制剂要求。

盐酸吡格列酮；缓释片；处方筛选；制备工艺

吡格列酮（Pioglitazone）属于噻唑烷二酮类衍生物，是一种胰岛素增敏剂，可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，临床上主要用于2型糖尿病的治疗[1]。目前批准上市的该药的剂型有普通片、胶囊和分散片，未见有控缓释制剂的文献报道。若将吡格列酮制成2 4 h缓释片，延长其在体内的释放时间，使其平稳释放，维持稳定的血药浓度，可使糖尿病患者的昼夜血糖水平得到有效控制。为此，笔者采用亲水凝胶骨架材料及缓释片包衣技术制备了盐酸吡格列酮（PH）缓释片，并对其处方工艺进行了研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZRS-8型智能溶出度试验仪（天津大学无线电厂）；高效液相色谱（HPLC）系统，包括1 5 2 5泵、2 4 8 7可变波长紫外检测器、Breeze色谱工作站（沃特科技上海有限公司）；pHS-3 C型精密酸度计（上海雷磁仪器厂）。

1.2 试药

PH原料药（浙江江北药业有限公司，批号：2 0 0 9 1 2 2 3，纯度：9 8.5%）；PH标准品（中国食品药品检定研究院，批号：1 0 0 6 3 4-2 0 0 4 0 1，纯度：1 0 0.0%）；PH缓释片（广东药学院药物研究所研制，批号：2 0 1 0 0 3 0 9、2 0 1 0 0 3 1 0、2 0 1 0 0 3 1 1，规格：每片1 5mg）；羟丙基甲基纤维素（HPMC，黏度：K4 M、K1 5 M、K1 0 0 M、E5）、欧巴代®（Opadry®）（包含成膜材料、增塑剂、色素等）均系上海卡乐康包衣技术有限公司产品；微晶纤维素（MCC，广东番禺市桥制药厂）；硬脂酸镁（贵州桐梓化工厂）。

2 含量测定方法学考察

2.1 色谱条件

色谱柱：Symmetry C18（1 5 0mm×4.6mm，5.0μm）；流动相：甲醇-水＝8 0∶2 0，用新制备的氨试液将pH值调至7.0，流速：1.0 mL·min－1；紫外检测波长：2 2 4 nm；柱温：室温；进样量：2 0 μL。在此色谱条件下，PH缓释片的辅料对主药测定未见干扰。

2.2 线性关系试验

制备PH系列浓度标准溶液，以PH的峰面积（A）对浓度（c）进行线性回归，得回归方程为：c＝2.1×1 0－5A－0.8 8 4 1（r＝0.9 9 9 5），表明PH检测浓度线性范围为0.0 1～0.1 mg·mL－1。

2.3 稳定性试验

精密称取约相当于5 mg的PH标准品，置于1 0 0 mL量瓶中，加乙醇溶解并定容，摇匀，制备成浓度为0.0 5 mg·mL－1的溶液。分别在室温放置不同时间（0、1、2、4、6、2 4 h），各进样3次测定，测得各时间点对应的PH峰面积，计算其RSD＝0.9 6%，表明药物在溶液中2 4 h内基本稳定。

2.4 精密度试验

精密称取约相当于5 mg的PH，置于1 0 0 mL量瓶中，加乙醇溶解并定容，摇匀，制备成浓度为0.0 5 mg·mL－1的溶液。连续进样6次测定，得其峰面积的RSD＝0.3 6%（n＝6）。

2.5 回收率试验

取已知含量的PH缓释片2 0片，精密称定，研成细粉并混匀后，分别精密称取适量（约相当于PH 4、5、6mg），各置于2 0 0 mL量瓶中，精密加入PH标准品5 mg，加溶剂溶解并定容，摇匀，作为回收率测定用溶液；分别进样3次测定，记录峰面积，计算平均回收率为（9 8.9±0.5 6）%（n＝5）。

3 处方筛选及工艺考察

3.1 片芯的基本组成

片芯组成包括PH、HPMC、MCC、硬脂酸镁、乙醇溶液等。

3.2 处方筛选

通过测定不同时间PH的累积释药率，来判断其缓释效果从而选择辅料及工艺。

参照普通片的平均片重，设计本品平均片重在0.3 3～0.3 5 g之间，根据PH的处方含量（每片1 5 mg）进行预试验，预试验采用HPMC 0.2 g，则填充剂约为0.1 g，据此，设计下列试验进行处方筛选。

3.2.1 骨架材料的筛选。选择不同黏度的HPMC（K4 M、K1 5 M、K1 0 0 M）及其不同用量为骨架材料，设计6个处方，根据《中国药典》2 0 1 0年版“缓释、控缓和迟释制剂指导原则”[2]考察PH在不同处方、不同时间的累积释药率。释药方法采用小杯桨法，以脱气的pH6.8磷酸盐缓冲液2 0 0 mL为释放介质，温度为（3 7±0.5）℃，转速为1 0 0 r·min－1，分别在1、3、8、1 2、2 4 h时取样测定，结果见表1。

表1 不同黏度的HPMC为骨架材料时各处方的累积释药率比较Tab 1 Comparison of accumulative drug release rate of each formulation using HPMC with different viscosity as matrix materials

试验结果表明，HPMC的黏度对释放度影响明显，以HPMC（K1 5 M）作为主要骨架材料（处方2）较宜，释放更平稳。3.2.2 填充剂的筛选。对国产、成本低、性质稳定且不与多数药物发生相互作用的常用填充剂即预胶化淀粉、乳糖、MCC等进行筛选，设计下列处方考察填充剂的影响，结果见表2。

从表2结果可知，添加乳糖后各时间点释药率更高，添加MCC后对释放的影响更小，释放更平稳，因此选择MCC作为填充剂（处方1）。

表2 不同填充剂时各处方的累积释药率比较Tab 2 Comparison of accumulative drug release rate of each formulation using different bulking agents

3.2.3 黏合剂的筛选。本缓释片采用湿法造粒，因此需加入黏合剂，以7 0%乙醇溶液、2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液和2%聚乙烯吡咯烷酮的7 0%乙醇溶液为黏合剂，0.8%硬脂酸镁为润滑剂，对制得的颗粒性状及片剂的累积释药率进行考察，结果见表3。

表3 不同黏合剂时各处方的累积释药率比较Tab 3 Comparison of accumulative drug release rate of each formulation using different adhesive materials

根据颗粒性状及累积释药率结果表明，采用2%HPMC E5的7 0%乙醇溶液为黏合剂、0.8%硬脂酸镁为润滑剂效果较好（处方2）。

3.3 处方的确定

PH在临床应用时起始剂量为1 5或3 0 mg，最大剂量为每天4 5 mg，由此确定PH缓释片规格为每片1 5 mg。再根据上述处方筛选结果，确定处方为：PH 1 5g，HPMC（K1 5 M）2 0 0g，MCC 9 7 g，硬脂酸镁3 g，2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液约1 5 mL，制成10 0 0片作为片芯。采用薄膜包衣法，以欧巴代的7 0%乙醇溶液为薄膜包衣材料。

3.4 制备工艺

3.4.1 片芯制备。按处方量称取过8 0目筛的PH、HPMC（K1 5 M）、MCC，置于高速搅拌制粒机中，搅拌5 min，在搅拌下慢慢加入黏合剂2%HPMC（E5）的7 0%乙醇溶液，制成软材，过2 0目筛制成颗粒，于5 5～6 0℃鼓风干燥箱中烘干，过2 0目筛整粒；加入已过1 0 0目筛的硬脂酸镁混合均匀，测定水分、含量，按含量计算片重压片。

3.4.2 包衣工艺。将合格片芯置于糖衣锅中，启动糖衣锅并预热，喷入欧巴代溶液（欧巴代3 0 g用7 0%乙醇溶解并稀释至1 0 0 0 mL），使锅内温度保持为（4 0±2）℃，至片重增加2%～5%左右，即得。

按上述处方及工艺制备样品3批并测定累积释药率，结果见表4。《中国药典》2 0 1 0年版“缓释、控缓和迟释制剂指导原则”限度规定标准[2]。

表4 3批样品累积释药率试验结果（%%，x ±s，n＝3）Tab 4 Results of accumulative drug release rates of 3batches of sample（s%%，x ±s，n＝3）

4 讨论

亲水凝胶骨架材料品种较多，一般有天然胶如海藻酸钠等；纤维素衍生物如甲基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素（SCMC）等；非纤维素多糖如壳多糖；乙烯聚合物和丙烯酸树脂如聚乙烯醇等。其中HPMC为非pH依赖型材料，遇水性介质由于水合作用而形成凝胶状，在片剂周围形成一道稠厚的凝胶屏障，使内部药物缓慢扩散至表面层而溶于介质中，因此HPMC在亲水凝胶骨架片中最为常用。本试验筛选结果表明，用HPMC为亲水凝胶骨架材料及采用缓释片包衣技术制备PH缓释片是合适的。

利用PH的累积释药率来筛选缓释骨架材料、填充剂、黏合剂等辅料种类或用量，结果可信，能控制制剂质量。

综上所述，本片剂处方工艺简单，符合缓释制剂要求，且不需特殊设备，各种辅料均为国产，成本低，值得推广应用。

[1] 崔 颖，尹丽芳，李性天.口服抗糖尿病药临床评价[J].中国药房，2 0 1 0，2 1（4 2）：4 0 1 4.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2 0 1 0年版.北京：中国医药科技出版社，2 0 1 0：附录ⅪⅩ.

Study on the Formulation Optimization and Preparation Technology of Pioglitazone Hydrocloride Sustained-release Tablets

CHEN Ji-sheng，ZHUANG Wen-bin（The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 5 1 0 0 8 0，China）
CHEN Yan-zhong（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 5 1 0 0 0 6，China）LI Xing-shan（Gangwan Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou 5 1 0 7 0 0，China）

OBJECTIVE：To screen the formulation of Pioglitazone hydrocloride sustained-release tablets，and to optimize the preparation technology of it.METHODS：The type，amount and preparation technology of matrix material，bulking agent，and adhesive were investigated by determining accumulative rate of pioglitazone at different time in PBS to determine the formulation and preparation technology of tablet core.RESULTS：The tablet core was prepared with HPMC（K1 5 M）as matrix material，microcrystaline celulose as the bulking agent and 7 0%ethanol solution of 2%HPMC（E5）as adhesive material for Pioglitazone hydrocloride sustained-release tablets.The tablet was prepared by film coating method using 7 0%ethanol solution of Opadry as film coating material.Accumulative drug release rate of prepared 3batches of samples were all more than 9 0%in 1 2h.CONCLUSION：The preparation method is simple and the tablet is up to the requirements of sustained-release preparation.

Pioglitazone hydrochloride；Sustained-release tablets；Formulation optimization；Preparation technology

R9 4 3；R9 7 7.1+5

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）1 3-1 1 9 5-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.1 3.1 6

Δ广东省社会发展领域科技计划项目（2 0 0 9 9 3 0 4 0）

＊主任药师，硕士研究生导师。研究方向：医院药学、临床药学。电话：0 2 0-8 7 6 2 2 3 0 5。E-mail：cjslym@2 1 cn.com

2 0 1 1-0 5-0 9

2 0 1 1-0 7-2 2）