许小红，张 林，张 巧，张 勇

（成都医学院药学院，成都 6 1 0 0 8 3）

丙硫氧嘧啶缓释微丸的制备及释放度研究

许小红＊，张 林，张 巧，张 勇

（成都医学院药学院，成都 6 1 0 0 8 3）

目的：制备丙硫氧嘧啶缓释微丸，并研究其体外释放规律。方法：采用挤出滚圆法制备丙硫氧嘧啶缓释微丸，以实际释放速率与理想释放速率相似因子（f2）为主要指标，采用混料均匀设计法优化处方。考察转速（5 0、7 5、1 0 0 r·min－1）、释放介质（pH 1.0盐酸溶液、pH 4.0磷酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液、水）对药物释放的影响，并进行释药模型拟合。结果：乙基纤维素、微晶纤维素及丙硫氧嘧啶的最优配比为0.1∶0.2 5∶0.6 5，优化处方释放速率与理想释放速率相似因子f2为7 1.0 4。3种转速对药物释放无影响，f2均＞6 5，但5 0 r·min－1释放速率较慢，能更好地模拟体内环境；4种释放介质对药物释放无影响，f2均＞7 0。单指数模型及Higuchi方程拟合较好，药物释放以扩散为主。结论：丙硫氧嘧啶缓释微丸累积释放度达到了设计要求，体外释药符合Fick扩散机制。

丙硫氧嘧啶；缓释微丸；制备；混料均匀设计；累积释放度

丙硫氧嘧啶（Propylthiouracil，PTU）是硫脲类抗甲状腺药物，在水中极微溶解，在氢氧化钠试液或氨试液中溶解；血中半衰期1～2 h，给药间隔一般为6～8 h，需长期用药[1]。制备缓释制剂可降低给药频率，减少血药浓度波动程度。微丸制剂口服后与胃肠道黏膜的接触面积增大，可促进药物吸收，同时可减小或消除药物对胃肠道的刺激性。

混料均匀设计是均匀设计方法的一种特殊形式，每个因素的贡献被表示成其在处方中所占配比，所有因素总和为1，在此条件下对各因素变量进行边界约束，并进行均匀设计，通过试验求出最优解，从而计算出最佳混料比。与传统的均匀设计相比，混料均匀设计只需给出期望的试验次数以及各因素的水平范围，不必给出具体水平[2]，近年来，在制剂处方筛选中已有了较多的应用[3～5]。微丸属于多单元制剂系统，分剂量方便，因此本研究未将主药用量作限定，一并作为变量进行筛选。

1 仪器与试药

1.1 仪器

BZJ-3 6 0包衣造粒机（常州市佳发制粒干燥设备有限公司）；RCZ-8 B药物溶出仪（天津大学无线电厂）；标准检验筛（浙江省上虞县纱筛厂）；RCZ-5 A型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；UV1 1 0 2紫外检测器（上海天美科学仪器有限公司）。

1.2 试药

PTU（原料药，湖北民生药业有限公司，批号：0 8 1 3 0 7，含量：9 8.8%）；乙基纤维素、微晶纤维素（湖州展望化学药业有限公司）；羟丙基甲基纤维素（HPMC，K1 5 M，上海卡乐康包衣技术有限公司）；9 5%乙醇（国药集团化学试剂有限公司，药用级）；丙硫氧嘧啶（对照品，中国食品药品检定研究院，批号：1 0 0 8 0 3-2 0 1 0 0 2，含量：≥9 8.0%）；水为去离子水。

2 微丸的制备及释放度测定方法的建立

2.1 PTU缓释微丸的制备

取处方量PTU、微晶纤维素、乙基纤维素，分别过1 0 0目筛，混合均匀，加黏合剂（1%HPMC水溶渡）适量制备软材，过1 8目筛挤出制得长条形湿颗粒，置造粒机锅体内，调整锅体转速为2 5 0r·min－1，鼓风流量为1 2×2 0L·min－1，滚圆时间为5 min，5 0℃真空干燥2 h，过1 8～2 4目筛，即得。

2.2 释放度的测定

2.2.1 检测波长的确定。制备浓度约为5.0 μg·mL－1的PTU对照品水溶液及空白辅料水溶液，滤过后取续滤液，照分光光度法于2 0 0～4 0 0 nm波长范围内扫描，对照品溶液在2 7 4 nm处有最大吸收，空白辅料不干扰测定，因此确定检测波长为2 7 4 nm。

2.2.2 标准曲线的制备。制备浓度分别为0.9 8、1.9 5、2.4 4、2.9 3、3.9 0、4.8 8 μg·mL－1的系列PTU对照品溶液，照分光光度法在2 7 4 nm波长处测定。结果，以吸收度（A）与浓度（c）进行线性回归，得线性回归方程为：c＝0.0 9 5 A+0.0 5 3 3（r＝0.9 9 9 3，n＝6），表明PTU线性范围为0.9 8～4.8 8 μg·mL－1。

2.2.3 回收率试验。分别精密称取PTU对照品约1 0、2 0、5 0 mg，置于1 0 0 mL量瓶中，加入相当于处方量的空白辅料，加蒸馏水适量，超声溶解3 0 min，放至室温后加水定容，摇匀，微孔滤膜过滤，精密量取续滤液1mL，加水稀释至1 0 0倍，于2 7 4 nm波长处测定吸光度，计算回收率。结果，低、中、高浓度的回收率分别为9 8.1 6%、9 8.8 4%、9 9.1 0%，RSD分别为1.9 7%、1.3 2%、0.5 9%。

2.2.4 稳定性试验。取“2.2.3”项下浓度约为0.2 mg·mL－1的混合溶液，置3 7℃水浴，分别于0、3、6、1 2h测定吸光度。结果，RSD＝1.7 7%，表明PTU在1 2 h内稳定性较好。

2.2.5 释放度测定方法。取PTU缓释微丸0.5 g，照释放度第二法[6]，以去离子水9 0 0 mL为释放介质，转速为5 0 r·min－1，依法操作。在不同时间点（0.5、1、2、4、8、1 2 h）分别取溶液5 mL，滤过，取续滤液稀释1 0 0倍后于2 7 4 nm波长处测定吸光度；另取PTU对照品适量，依法测定，以外标法计算不同时间点的累积释放度。

3 混料均匀实验结果及分析

根据单因素试验研究结果，确定处方中乙基纤维素（X1）用量及微晶纤维素（X2）用量为主要变量，采用混料均匀设计法对处方进行优化。根据微丸能否成型，确定相应约束条件为1 0%≤X1≤2 5%，2 5%≤X2≤5 0%，2 5%≤X3（PTU用量）≤7 0%，X1+X2+X3＝1 0 0%，其中 X1、X2、X3分别为乙基纤维素、微晶纤维素及PTU的处方组成百分数，按均匀设计表U1 0（1 03）设计试验方案[7]，依法制备微丸并测定累积释放度，并与设定的理想释放曲线比较，计算释放速率与理想释放速率相似因子（f2）[8]。理想释放曲线为暂拟定的所需达到的释放曲线，不同时间点的累积释放度（Q）见表1，混料均匀设计试验方案及f2值见表2，混料均匀试验释放曲线见图1。

表1 理想释放曲线不同时间点的累积释放度Tab 1 Accumulative release rate of ideal release profile at different time points

采用统计学软件对数据结果进行二次回归处理分析，得回归方程为：f2＝3 6 3.9－2 4 6.4 X2－3 3 4.4 X3－8 0 3.9 X1X2－3 4 0.1 X1X3+7 7.7 X2X3，复相关系数r＝0.9 8 6 8。即乙基纤维素∶微晶纤维素∶丙硫氧嘧啶＝0.1∶0.2 5∶0.6 5（质量比）时，f2有最大值，为7 2.0 1。

4 验证试验

根据混料均匀试验结果，调整乙基纤维素、微晶纤维素、PTU的质量比为0.1∶0.2 5∶0.6 5，混合均匀，依法制备PTU缓释微丸，并测定其累积释放度，优化处方释放曲线见图2。

图1 混料均匀试验释放曲线Fig 1 Release curve the mixing uniformity experiment

图2 理想和优化处方释放曲线Fig 2 Release curves of ideal and optimized formulation

优化处方释放曲线与理想释放曲线相比，f2＝7 1.0 4，与预测值接近。

5 释放度研究

5.1 转速对药物释放的影响

考察优化处方制备的PTU缓释微丸不同转速时的释药行为。不同转速条件下的释放曲线见图3。

图3 不同转速条件下释放曲线Fig 3 Release curves of drug at different rotation rates

图4 4种不同pH值中释放曲线Fig 4 Release curves of drug in 4different pH mediums

依法进行 f2因子检验，5 0 r·min－1和7 5 r·min－1比较，f2＝6 8.3 3；5 0 r·min－1和1 0 0 r·min－1比较，f2＝6 8.2 7；7 5 r·min－1和1 0 0 r·min－1比较，f2＝8 5.3 7。结果表明，f2均＞6 5，转速对药物的释放速率无显著性影响；当转速为5 0 r·min－1时，释放速率较慢。为了更好地模拟体内环境，选择转速为5 0 r·min－1。

5.2 释放介质pH值对药物释放的影响

依法考察4种不同pH值释放介质（pH 1.0盐酸溶液、pH 4.0磷酸缓冲液、pH 6.8磷酸缓冲液、水）对优化处方制备缓释微丸释放行为的影响。结果f2均在7 0以上，表明pH值对PTU缓释微丸的释药速率无显著性影响。4种不同pH值溶液中的释放曲线见图4。

5.3 释药模型拟合

分别采用单指数模型、Higuchi方程、Ritger-Peppas模型对优化处方释放曲线进行拟合，模型拟合结果见表3。

表3 模型拟合结果（n＝6）Tab 3Results of fitting models（n＝6）

由表3可见，单指数模型及Higuchi方程拟合较好。试验发现，药物释放完全后，微丸骨架保留完好，药物释放以扩散为主，符合不溶性骨架丸释药规律；Ritger-Peppas方程中指数n＝0.1 2 5 4，远＜0.4 5，也证明药物释放符合Fick扩散机制。

6 讨论

采用混料均匀设计优化处方，可同时考虑辅料及主药处方比例变化对释放度的影响，优化次数较少；同时，以f2作为考察指标，采用多元回归法处理结果，可将试验设计数学化，减少了优化处方时的盲目性。但虚拟的理想释放曲线的合理性仍需在体内药动学研究的基础上，根据体内外相关性，再行检验或调整。

本试验制备的PTU缓释微丸，表面光滑，圆整度较好，释放速率达到设计要求，释放均匀度良好。但试验中发现，由于微丸体积较小、释药面积大，以致初期释药稍快，后期应根据体内药动学特征确定是否需进行调整处方。

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Preparation and Drug Release of Propylthiouracil Sustained-release Pellets

XU Xiao-hong，ZHANG Lin，ZHANG Qiao，ZHANG Yong
（School of Pharmacy，Chengdu Medical College，Chengdu 6 1 0 0 8 3，China）

OBJECTIVE：To prepare Propylthiouracil sustained-release pellets，and to study in vitro release regularity of it.METHODS：The extrusion-spheronization was used to prepare Propylthiouracil sustained-release pellets，and the prescription formula was optimized with mixing uniform design method with similarity factor（f2）of actual release rate and the ideal release rate as key indicator.The effects of rotation speed（5 0，7 5，1 0 0r·min－1），release medium（pH 1.0hydrochloric acid solution，pH 4.0phosphate buffer，pH 6.8phosphate buffer，distilled water）on drug release were investigated and drug delivery model was fitted.RESULTS：The optimal ratio of ethyl cellulose，microcrystalline cellulose and propylthiouracil was 0.1∶0.2 5∶0.6 5，similarity factor f2of actual release rate of optimized prescription and the ideal release rate was 7 1.0 4.3kinds of rotation speed had no effect on drug release（f2＞6 5）；at 5 0r·min－1drug released slowly，which can better simulate the in vivo environment.4kinds of release media had no effect on drug release（f2＞7 0）.Single-index model and Higuchi equation were fitted and drug released mainly by means of diffusion.CONCLUSION：In vitro release rate of Propylthiouracil sustained-release pellets meets the design requirements，and the in vitro drug release is in line with the Fick diffusion mechanism.

Propylthiouracil；Sustained-release pellets；Preparation；Mixing uniform design；Cumulate release rate

R9 4 4.9；R9 7 7.1+4

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 1 1-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.1 5

2 0 1 1-0 9-2 4

2 0 1 1-1 1-2 8）