田克情 杨丽 赵有贵 胡亚伟 申玉双

（1 河北化工医药职业技术学院化学与环境工程系, 河北 石家庄 050026；2 河北远征药业有限公司 河北石家庄 050000）

头孢他啶又名头孢羟甲噻肟，是一种新型的具有较高安全性、抗绿脓杆菌有效且不引起出血倾向的第三代头孢菌素。头孢他啶是目前市场上销售量较大的头孢类药物之一，由于头孢他啶的专利保护期已于2001年到期，目前国内约有20 多家制药企业获得国家食品药品监督管理局的批准文号，因此，头孢他啶上游产品的需求量日益增多 。α-溴代异丁酸叔丁酯是合成头孢菌类药物的重要医药中间体[3-5]，它是生产头孢他啶的中间体之一。目前国内生产该中间体的公司较少，多数分布在南方，采用的合成方法多数对环境污染较大，且生产能力较低不能满足国内的需求。河北省石家庄及环渤海经济圈是全国重要的原料药、医药中间体生产地，经调研发现，目前仅石家庄周边就有多个医药化工公司需要使用大量的α-溴代异丁酸叔丁酯，如河北金通化工有限公司，晋州昌运化工有限公司等。根据调研结果并受企业委托，对传统的α-溴代异丁酸叔丁酯的生产工艺进行了改进，设计了如Scheme 1 所示的合成路线。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BRUKERAC-P 500 型核磁共振仪；PE-M-1730 型红外光谱仪；美国PMG 型质谱仪；异丁酸，溴，红磷为市售化学纯，三聚磷酸钠，叔丁醇，四氢呋喃为市售分析纯，且做无水干燥处理。

1.2 α-溴代异丁酰溴的合成

在装有机械搅拌、温度计和气体吸收装置的100mL 三口烧瓶中加入 18.4mL（0.3mol）异丁酸，红磷 4.39g（0.12mol），在不断搅拌下分两次滴加溴 30.5mL（0.63mol），每次滴加1/2，控制温度在75-85℃之间，滴加完毕保温2h，滴加剩余的溴，控制滴加温度95-110℃之间，滴加完毕升温至120℃，保温2.5h，待溶液退色后，反应结束，进行减压蒸馏，收集91-98℃/13.3Kpa 的馏分，得无色透明液体66.5g，产率 96.5%.1H NMR（500 MHz，CDCl3）2.01（s，6H，CH3）.

1.3 α-溴代异丁酸叔丁酯的合成

在装有机械搅拌的250mL 三口烧瓶中，氮气保护下分别加入三聚磷酸钠 27.6g（0.075mol），叔丁醇 13.3mL（0.18mol），四氢呋喃80mL ，室温下滴加α-溴代异丁酰溴18.5 mL（0.15mol），滴加完毕后加热回流4h。反应结束，冷却抽滤，固相用四氢呋喃洗涤两次，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中行，无水Na2SO4干燥过夜，常压蒸馏溶剂，减压蒸馏收集83-87℃/0.98 Kpa的馏分，得无色透明液体31.8g，产率 95%.1H NMR（500 MHz，CDCl3）：1.41（s，9H，-C（CH3）3），2.11（s，6H，-C（CH3）2）.

2 结果与讨论

2.1 合成目标化合物的单因素试验及分析研究

2.1.1 催化剂的影响

在制备α-溴代异丁酸叔丁酯时传统工艺采用的催化剂多为三乙胺、吡啶等有机碱，这对环境污染较大。为了降低污染，也有一些文献报道采用无机碱作为催化剂，但结果是要么产率不高，要么工艺条件存在一些缺点，难以工业化生产。本文分别考察了多种催化剂对反应收率的影响，结果见表1。从表1 可以看出，采用三聚磷酸钠作催化剂时，反应收率最高。

表1 不同催化剂下α-溴代异丁酸叔丁酯的收率注

2.1.2 溶剂的影响

选用三聚磷酸钠作为酯化反应的催化剂，分别考察不同溶剂对反应收率的影响，结如如表2 所示。从表中可以看出采用四氢呋喃作溶剂时产率最高。

表2 不同催化剂下α-溴代异丁酸叔丁酯的收率

2.1.3 物料配比对反应的影响

合成目标产物的最后一步反应为叔丁醇成酯，叔丁醇成酯时受空间位阻影响较大，因此将叔丁醇适当过量，催化剂用量加大，研究了反应温度 65℃，四氢呋喃作溶剂时，物料配比n（酰溴）：n（叔丁醇）：n（催化剂）对反应收率的影响，结果如表3 所示。从表可以看出，最合适的物料配比1：1.2：0.5。

表3 物料配比对α-溴代异丁酸叔丁酯收率的影响

2.1.4 反应温度的影响

在物料配比1：1.2：0.5，四氢呋喃做溶剂的条件下，研究了反应温度对产物收率的影响，结果如图2 所示。从图2 可以看出随着反应温度的升高，收率逐渐升高，在65℃时收率最高。

图2 反应温度对收率的影响

2.1.5 反应时间的影响

在物料配比1：1.2：0.5，反应温度65℃，四氢呋喃做溶剂时研究了反应时间对反应收率的影响，实验结果如图3所示。

图3 反应时间对收率的影响

从图可以看出，反应开始阶段由于反应物浓度较高反应速率较快，当反应一段时间后，反应物浓度降低，目标化合物3 的浓度升高，再延长反应时间，收率不再提高，因此最佳反应时间为4h。

2.2 合成α-溴代异丁酸叔丁酯的正交试验

为进一步研究各反应条件之间对产物产率的相互影响规律，在单因素实验基础上，首先确定了溶剂和催化剂，然后采用正交试验法研究物料配比（A）、反应温度（B）、反应时间（C）三个因素对于目标化合物的影响，以便寻找出最佳的工艺条件，各因素水平值见表3，实验结果见表4。

表3 实验因素水平表

表4 正交实验结果与分析

通过极差分析可知，实验中影响因素的主次顺序为物料配比为主要因素，其次为反应时间，而温度相对来说则较小。最优工艺条件为A2B1C2，即反应温度65℃，反应时间4h，n（酰溴）：n（叔丁醇）：n（催化剂）=1：1.2：0.5，在该工艺条件下，目标化合物的产率为95%。

本文研究了以异丁酸、溴和叔丁醇为原料合成α-溴代异丁酸叔丁酯的新方法，该方法所用原料价格便宜，合成步骤将传统的三步反应缩短为两步反应，酯化反应所用的催化剂以无机的三聚磷酸钠替代目前所用的吡啶等有机碱，减少了对环境的污染。通过正交实验得出合成α-溴代异丁酰溴和叔丁醇反应的最佳反应条件。该方法具有产率高、污染小、试剂便宜易得且路线简单等优点，值的做进一步的中试生产研究。

[1]曾凡荣，吴平等.老年人肺部感染临床特点[J].老年医学与保健，1995,1（1）：23-24.

[2]王玉环.头孢他啶侧链酸及其活性硫酯的合成研究[D].北京：北京化工大学，2004，14-15.