张来芳，晏彩霞，蔡紫阳

（江苏正大天晴药业股份有限公司，江苏 南京 210023）

中药工业

醒脑静脂肪乳注射液处方工艺研究

张来芳*，晏彩霞，蔡紫阳

（江苏正大天晴药业股份有限公司，江苏 南京 210023）

目的：对醒脑静脂肪乳注射液的处方工艺进行了筛选研究，以确定稳定的处方工艺。方法：按照脂肪乳注射液的研制要求并结合各味药物的成分特点对处方工艺进行研究。结果：确定用5%大豆油作为油相并将冰片及药物中提取的挥发油成分溶于油相，2.25%甘油水溶液作为水相并将药物中提取的水溶性成分溶于水相，1.2%蛋黄卵磷脂作为乳化剂制备该乳剂，并对大豆油用量、乳化剂用量及pH、灭菌工艺等进行了筛选，确定了各辅料最佳用量及工艺，经影响因素试验，证明按照拟定的处方工艺制备的样品在凉暗处稳定良好。

醒脑静；脂肪乳；油相；水相；乳化剂；处方工艺研究

醒脑静注射液是在古方安宫牛黄丸的基础上通过处方改进而成的中药注射液，其处方是由麝香、栀子、郁金、冰片等药味组成，上述药物相配，以开窍醒脑、化痰通瘀，清解毒邪为主，是临床上脑科的常用中药注射液，尤其适用于各种脑血管急症的治疗［1-4］，由于其疗效确切，不良反应小，因此在临床上得到了越来越广泛的应用。

由于醒脑静注射液中含有大量的挥发油、冰片等脂溶性成分，所以原醒脑静注射液的处方中加入了大量的聚山梨酯-80进行助溶［5］，而聚山梨酯-80具有致敏性及溶血性［6-8］，这就给醒脑静注射液在临床应用中带来了一定的安全隐患。根据以上特点，将本品采用乳化技术，将其制成稳定性、安全性更好的中药脂肪乳注射液，将会进一步提高本品的质量，在临床上更好地发挥其作用。

在工艺设计时，初步拟定将处方中脂溶性成分冰片及提取的挥发油用适宜溶媒溶解后加至大豆油中作油相，栀子提取液、蒸馏水溶液与甘油合并作水相，制成水包油乳剂。

1 仪器与材料

1.1 仪器

T25型高速剪切机，EF-C5型均质机，PSS-380型激光粒度分析仪，安瓿熔封仪。

1.2 材料

注射用大豆油（铁岭北亚药用油有限公司，批号：Y11020102-3-01），注射用甘油（浙江遂昌惠康药业有限公司，批号：110301），注射用蛋黄磷脂（德国利保益公司，批号：D67065），冰片（广州市黄埔化工厂，批号：100176），人工麝香（北京联馨药业有限公司，批号：20100725），盐酸（湖南尔康药业有限公司），注射用水（自制）。

2 方法与结果

2.1 溶解性试验

2.1.1 麝香、郁金挥发油的溶解性试验 取麝香、郁金挥发油100 mg，逐滴加入注射用油，结果证明本品挥发油能以任意比例溶于大豆油中，即两者互溶。

2.1.2 冰片的溶解性试验 取冰片100 mg，边搅拌边加注射用大豆油，至完全溶解为止，所用大豆油的量为3.13 g，即在常温下，1 g冰片可在31.3 g注射用大豆油中完全溶解。

2.1.3 麝香、郁金挥发油、冰片、大豆油的混溶试验 取上述冰片油溶液，加入麝香、郁金挥发油，结果两者能以任意比互溶。

综上试验结果，将挥发油、冰片溶于大豆油中共同制成油相的方案可行。

2.2 辅料用量筛选

按照含药脂肪乳注射液中各辅料的常用比例，结合本品实际情况，拟定用量，对处方进行筛选。见表1。

实验方法：在避光及氮气保护下，取处方量大豆油在高速剪切下加入卵磷脂、冰片和挥发油并使其分散均匀，制成油相；另取蒸馏液，加热至70℃左右，加入处方量甘油和栀子提取液，混匀，过滤，制成水相，并调节水相pH；将油相加至水相中制成初乳，经高压均质机匀化后，灌装、通氮、熔封灭菌。

表1 醒脑静脂肪乳注射液处方筛选

2.3 pH对乳剂稳定性的影响

为考察醒脑静脂肪乳注射液的处方工艺及适宜pH范围及其稳定性，按处方2制备了不同pH值的注射液并对其进行了40℃、光照及低温考察，并与0 d进行了比较，结果见表2。

2.4 工艺条件研究

醒脑静脂肪乳注射液为含药脂肪乳，其制造工艺则参照脂肪乳注射液的制备工艺，我们结合醒脑静乳注射液的初乳漂油严重的情况，采用脂肪乳注射液工艺条件，把大豆油的用量减半。为此，我们在原工艺条件基础上，结合本产品特点，对高压匀化次数和灭菌条件进行了研究，其他如投料程序、匀化温度、密闭通氮、旋转式灭菌等均参照脂肪乳注射液。

2.4.1 高压匀化次数对样品的pH值及乳粒的影响 含药乳剂的乳粒大小及分布与产品贮存期的稳定性有密切关系，而高压匀化次数是决定乳粒大小和分布的关键因素，同时我们检测了乳液pH值变化情况，以保证样品的pH值在6.0～8.0合格范围内，测得结果见表3。

表2 不同pH值醒脑静脂肪乳注射液的稳定性

表3 高压匀化次数对样品乳粒及pH值的影响

2.4.2 灭菌温度对产品质量的影响 我们采用乳剂小针常规灭菌条件，选择117℃×20 min、115℃×30 min、121℃×15 min 3种灭菌温度，对其进行摸索，分别考察醒脑静乳注射液的性状、乳粒、pH、指纹图谱、酸值、含量的变化，结果见表4。2.5影响因素试验

表4 灭菌条件对醒脑静脂肪乳注射液质量的影响

按照筛选的处方工艺制备一批样品（批号：20111018），并进行影响因素试验，结果见表5。

表5 影响因素试验/mg·mL-1

3 结论

试验结果表明按照筛选的处方工艺可以制备出各项指标均符合要求且质量稳定的醒脑静脂肪乳注射液。所制备的醒脑静脂肪乳注射液对温度及光照较为敏感，当保存条件为凉暗处时，稳定性良好。

4 讨论

本品处方来源于醒脑静注射液［5］，处方量与醒脑静注射液处方一致。

本品为醒脑静注射液改进剂型的品种，制剂工艺部分已经完全不同于原制剂［5］，同时根据进行的药效学研究结果，在对饮片的提取纯化工艺方面也进行了较大的改变，主要表现为：在本品的饮片制备工艺中，根据本品的功效特点，制备过程中保留了中药栀子中清热凉血的主要活性成分栀子苷。

乳剂制备时脂溶性溶质的首选溶剂为注射用油，因此我们首先考虑到将本品中易挥发成分——挥发油及易升华成分——冰片溶于注射用大豆油中，共同制成油相，然后制成水包油乳剂，以有效地防止有效成分的损失，增加制剂稳定性及临床用药的安全性、有效性。

脂肪乳剂是以乳滴微粒形式存在，这种形式的任何变化对乳剂稳定性均会产生重要影响，而粒径大小是保持其稳定的基础，也是质量控制的重要指标，因此本文重点针对影响乳粒粒径的因素进行研究。

处方筛选的结果：处方1在均质前后均出现严重漂油，因而将处方2中油的用量减少至5%，制成的乳剂性状较好，无漂油，处方3中试图将乳化剂用量减半，结果制备的乳剂粒径明显增加，因此处方2较为适宜。

pH筛选试验结果表明，当pH小于6.0时，乳粒明显增大，当pH大于8.0时灭菌前后pH变化较大；各pH样品在光照及40℃加速pH均略有下降，且pH越高下降越明显，而低温保存相对较为稳定，提示本品应低温保存并应避免光照，pH应在6.0～8.0。

均质次数考察结果表明，制成初乳后经1～2次均质，乳粒大小和分布已基本符合要求（平均粒径为0.3μm左右），但液面漂油现象比较严重，需经高压均质3次以上，漂油才会减少至消失；乳液的pH值随着匀化次数有所下降，但第2次匀化后，则趋于平稳；故以高压匀化4次为佳，其pH与乳粒均已符合质量标准所规定要求。

灭菌条件筛选结果表明，各种灭菌条件对醒脑静脂肪乳注射液质量影响不大，为提高本品的无菌保证水平，采用首选的过度杀灭法（121℃ ×15 min）作为本品的灭菌条件。

影响因素试验结果表明，醒脑静乳注射液在各因素下较为稳定，仅在光照和高温下，pH略有下降，说明本品应避免高温及光照，并在凉暗处保存。

［1］徐继永，卜一珊.中药急救药醒脑静的药理作用及临床应用［J］.天津药学，2003，15（4）：36-37.

［2］罗俊芳，苏玉明，李素平.醒脑静注射液药理及其在临床急症中的应用［J］.时珍国医国药，2001，11（8）：761.

［3］耿宝剑，醒脑静注射液治疗脑出血疗效观察［J］.现代中西医结合杂志 2003，12（21）：2306.

［4］姜文，李勇.醒脑静注射液治疗中风病而致神昏的临床分析［J］.中国中西医结合急救杂志，2000，7（5）：278.

［5］卫生部.部颁标准·中药成方制剂［S］.第17册.1998：278.

［6］孙伟伟，李贻奎，王乃捷.多种聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯致Beagle犬类过敏反应的试验研究［J］.中国中药杂志，2011，36（14）：1874～1878.

［7］郭琰，李贻奎，吴翠萍，等.6种不同来源的注射用聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯致敏性和溶血性实验研究［J］.中国中药杂志，2011，36（14）：1879-1883.

［8］任振学.吐温80可引起溶血［J］.中国医院药学杂志，1987，7（9）：44.

Formulation and Technology Study on Xingnaojing Fat Emulsion Injection

ZHANG Lai-fang，YAN Cai-xia，CAIZi-yang
（Jiangsu Chia-tai Tianqing Pharmaceutical Co.Ltd，Nanjing210023，China）

Objective：A study on the Formulation and Technology of Xingnaojing Fat Emulsion injection carried on to establish a steady prescription process.Methods：According to the basic requirement of fatemulsion and the characteristic of content，the formulation and technology was investigated.Results：Oil phase was 5%soybean oil，in which resolved the volatile oil extracted from borneol and other drugs.Water phase was 2.25%glycerine solution，in which resolved the water soluble constituents extracted from drugs.emulsifier was 1.2%egg yolk lecithin.The optimum dosage and technology selected from the factors of the amount of soybean oil and emulsifier，pH，and the sterilization processes.Through influence factor experiments，samples prepared using confirmed formulation and technology proved good stability under cool and dark.

Xingnaojing；Fat emulsion；Oil phase；Water phase；Emulsifier；Study on the Formulation and Technology

2012-07-19）

*［通讯作者］张来芳，E-mail：zlf＠cttq.com