龚建忠，陈彦帆，韦 燕，赵善琳，张 芸，宁春玉

(贵港市人民医院，广西 贵港 537100)

据流行病学资料表明，中国是乙型肝炎病毒的高发流行区，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率达8%～20%[1]。随着乙型肝炎病毒(HBV)感染人数的增加，合并HBV感染的乳腺癌人数也在增加，HBV感染恶性肿瘤患者化疗后肝功能损害已经日益受到肿瘤临床医师的关注。目前多数观点认为与乙肝病毒激活有关，但发生率及危险因素尚不十分明确。本研究观察乳腺癌蒽环类药物辅助化疗患者98例，其中合并有HBV感染(HbsAg阳性)25例，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 98例均为2005年6月至2009年7月在我院就诊的乳腺癌术后辅助化疗女性患者，中位年龄45岁，其中改良根治术后患者77例，保乳术后患者21例，CAF方案化疗30例，CEF方案化疗68例，均有病理检查确诊，包括乳腺浸润性导管癌和浸润性小叶癌患者。术后分期为Ⅰ～ⅢA期，无其他肝脏合并症如HCV感染、肝癌等，首次化疗前肝功能基本上正常，肿瘤患者生存质量评分标准(KPS)70～100分，近2年内未曾使用过抗病毒治疗药物和免疫抑制剂治疗。

1.2 治疗方法 CAF方案：环磷酰胺500 mg/m2静脉滴注d1，多柔比星35～50 mg/m2(中位剂量40 mg/m2)静脉滴注d1，氟脲嘧啶500 mg/m2静脉滴注d1、d8；CEF方案：环磷酰胺500 mg/m2静脉滴注d1，表柔比星70～100 mg/m2(中位剂量80 mg/m2)静脉滴注d1，氟脲嘧啶500 mg/m2静脉滴注d1、d8。两组均28 d为一个周期，应用周期≥2周期。每周期化疗前均进行血常规、肝肾功能检查，每个周期化疗后1周进行肝功能检查，白细胞≤3.0×109/L，则给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。转氨酶或总胆红素升高大于正常对照值2.5倍的患者给予护肝治疗至低于正常对照值2.5倍方开始行化疗；初次化疗前进行乙肝两对半检查，HbsAg阳性患者化疗前和化疗后2周采用聚合酶链反应技术(PCR)检测HBV-DNA，HBV-DNA≥105时给予拉米夫定抗病毒治疗。

1.3 评价标准 化疗后肝功能损害发生的定义参照文献[2]，化疗后谷丙转氨酶(ALT)水平较基线水平升高≥3倍，并且超过正常上限1.25倍(50 U/L)，或化疗后总胆红素水平超过正常上限2.5倍(50 U/L)。化疗延期的定义为因肝功能损害延迟化疗8 d以上。毒副反应情况按WHO化疗不良反应分级标准进行评定，肝功能改变分0～Ⅳ度，0度：≤1.25倍正常对照值；Ⅰ度：1.26～2.5倍正常对照值；Ⅱ度：2.6～5.0倍正常对照值；Ⅲ度：5.1～10.0倍正常对照值；Ⅳ度：＞10倍正常对照值。乙肝病毒激活的定议为：化疗后HBV-DNA升高10倍以上或其绝对值＞109拷贝/ml。

1.4 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件包进行统计学分析。计数资料采用χ2检验和Fisher精确概率法进行检验，均数比较采用t检验。

2 结 果

2.1 肝功能改变情况 98例患者总共化疗582周期，中位化疗周期数为6周期。随访至2010年6月，所有患者无失访。合并有HBV感染的乳腺癌患者化疗后肝功能损害占48.0%(12/25)，较非HBV感染者(17.8%，13/73)明显升高，两组肝功能比较P值=0.04＜0.05，差异有统计学意义。合并有HBV感染的乳腺癌患者化疗后Ⅲ度肝功能损害占8%(2/25)，较非HBV感染者(2.73%，2/73)明显升高，两组肝功能比较P值=0.268＞0.05，差异无统计学意义。HBV感染组24%(6/25)的患者化疗延迟。所有患者经用护肝药物如硫普罗宁、肝利欣等护肝治疗后肝功能均恢复正常，肝功能改变见表1。

表1 98例乳腺癌化疗后肝功能改变情况(例)

2.2 HBV-DNA复制情况 25例合并有HBV感染者化疗后有5例出现HBV激活，HBV激活率占20%(5/25)，见表2。化疗前与化疗后HBV-DNA最高值比较：t=-2.777，df=24，P=0.01，差异有统计学意义。乙肝病毒激活均出现在第3周期化疗后，其中有1例为乳腺浸润性导管癌Ⅱa期改良根治术后采用FEC方案化疗患者，化疗6周期结束后第5周出现HBV激活，滴度由化疗前2.85 lgCopies/ml升高至3.92 lgCopies/ml。所有患者未进行抗病毒治疗，经护肝治疗肝功能恢复正常，所有患者未进行抗病毒治疗，化疗结束6个月后随诊激活者HBV-DNA滴度均下降至化疗前水平。

表2 5例乙肝病毒阳性乳腺癌患者化疗前后HBV-DNA激活情况

2.3 其他毒副反应情况 HBV感染者化疗后出现Ⅲ、Ⅳ度白细胞下降占20.0%(5/20)，非HBV感染者为 15.0%(13/73)，P 值=0.33＞0.05，差异无统计学意义。HBV感染者化疗后出现Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐占32%(8/25)，非HBV感染者为27%(20/73)，P值=0.42＞0.05，差异无统计学意义。两组Ⅲ度脱发发生率为100%，两组均无Ⅲ、Ⅳ度血小板减少、心脏和周围神经毒性。

3 讨 论

我国是病毒性肝炎的高中流行区，病毒性肝炎难治且易复发，随着肿瘤发病率的升高和细胞毒性化疗药物广泛应用于抗肿瘤治疗，HBV感染的乳腺癌辅助化疗患者也增多。符颖等[3]报道，HbsAg阳性的肿瘤患者接受化疗或免疫抑制治疗期间，20%～50%的患者出现HBV再激活现象。恶性肿瘤，特别是造血系统恶性肿瘤，如淋巴瘤等危险性最高，HBV激活平均在40%左右。乙肝病毒激活是合并乙肝病毒感染的癌症患者在接受细胞毒性药物化疗时的合并症，其表现轻重不一，可以是无症状的自限性无黄疸型肝炎，严重者发展至肝功能衰竭，有潜在致死性[4]。化疗后肝功能损害和乙肝病毒激活在临床上已经越来越受到重视，但相关研究尚少，化疗至乙肝病毒激活的发生率及危险因素尚不十分清楚。乙肝病毒是一种嗜肝病毒，侵入人体后进人肝脏，并不直接破坏肝细胞，而是在肝细胞内复制、繁殖，不断产生病毒释放至血液中，机体的免疫细胞主要是T细胞杀伤肝细胞膜上乙肝病毒的同时也破坏肝细胞，且乙肝病毒感染诱发自身免疫反应，损伤门静脉周围未被感染的正常肝细胞。病理学研究表明，HBV-DNA定量水平高的患者常存在肝组织显著坏死炎症和纤维化[5]。在基因方面的研究显示：HBV感染患者存在乙型肝炎病毒前C区1 896位核苷酸G突变为A(A1896)，使编码色氨酸28号密码子变为终止密码子；基本核心启动子的双重突变，包括1 762位核苷酸A突变为核苷酸T，核苷酸G突变为核苷酸A(T1764/A1764)。A1896终止导致HBV感染性增强，并且促成爆发性肝炎发生。另外，基本核心启动子充当合成DNA病毒的复制中间体，调整前基因组的RNA，编码核心蛋白和HBV聚合酶。这些都可导致HBV复制增加和感染性增强[6]。在常见化疗药物中，蒽环类药物化疗已经证实与乙肝病毒激活有关[7]。蒽环类药物容易引起肝损害，主要原因有：蒽环类药物作用于DNA，干扰DNA合成，干扰DNA依赖性RNA合成和蛋白质合成，引发拓扑异构酶Ⅱ裂解DNA；主要经肝代谢，其代谢产物代谢物也有一定抗肿瘤活性，直接作用于肝细胞和肝内胆管内皮细胞，引起细胞损伤；与氧化/还原作用有关，使体内产生过氧化物、活性的氢氧基和过氧化氢，自由基形成使加重原有肝细胞损伤。可能由于病毒因素和药物双重因素共同作用，合并有乙肝病毒感染的肿瘤在接受蒽环类药物治疗时肝功能损害更加明显。

Yeo等[8]报道在41例HBV感染乳腺癌患者化疗后，41%存在激活，71%化疗提前停止或延迟。Kim等[9]报道111例HBV感染的乳腺癌患者使用含蒽环类药物辅助化疗期间，33.3%的患者出现急性肝炎，20.7%的患者出现乙肝病毒激活。本研究25例合并有HBV感染的乳腺癌患者术后接受辅助性化疗，化疗后肝功能损害占48.0%(12/25)，Ⅲ度肝功能损害占8%(2/25)，HBV激活率占20%(5/25)，24%(6/25)的患者化疗延迟，较文献中低，考虑为本组均为术后患者，身体状况较好，以及HBV-DNA化疗前基础水平较低有关。

本研究中，有1例为乳腺浸润性导管癌Ⅱa期改良根治术后采用FEC方案化疗者，化疗6周期结束后第5周出现HBV激活，并排除了其他因素导致的HBV激活。其主要机理考虑合并有HBV感染的乳腺癌患者接受细胞毒性化学药物治疗后抵抗力下降，自身免疫受到化疗药物打击后处于较低状况，体内潜伏的肝炎病毒在低免疫状态下大量复制。当化疗结束，患者免疫功能重建，细胞毒性T细胞异常抗进，造成肝细胞大量破坏。本文所有患者化疗未接受抗病毒治疗药物和免疫抑制剂治疗，化疗过程中肝脏损害以Ⅰ、Ⅱ度为主，无Ⅳ度肝损害发生，无化疗相关死亡发生。

综上所述，HBV感染的乳腺癌术后患者在应用蒽环类药物化疗后存在乙肝病毒激活，肝功能较非HBV感染者损害明显。

[1]秦鑫添,吕 跃,陈晓勤,等.HBV感染与非霍奇金淋巴瘤的关系[J].癌症,2007,26(3)：294-297.

[2]Vento S,Cainelli F,Lanai MS.Reactivation of replication of hepatitis B and C viruses after immunosuppressive therapy：an unresolved issue[J].Lancet Oncol,2002,3(6)：333-340.

[3]符 颖,蒋 炜.化疗相关HBV再激活及其对策[J].肝脏,2009,14(6)：496-498.

[4]Winnie Yeo,Tung C,Nancy WY,et al.Hepatitis B virus reactivation in lymphoma patients with prior resolved hepatitis B undergoing anticancer therapy with or without rituximab[J].Journal Of Clinical Oncology,2009,27(4)：605-611.

[5]张 勇,王拱辰,王 力.慢性乙型肝炎病毒携带者肝组织学评分与抗病毒治疗的相关研究[J].中华实验和临床感染病杂志,2007,3(1)：149-151.

[6]George KK,Yu-hung Leung,Daniel YT,et al.High hepatitis B virus(HBV)DNAviral load as the most important risk factor for HBV reactivation in patients positive for HBV surface antigen undergoing autologous hematopoietic cell transplantation[J].Blood,2002,99(7)：2324-2330.

[7]Winnie Yeo,Paul KS,Wing M,et al.Lamivudine for the prevention of hepatitis B viru reactivation in hepatitis B s-antigen seropositive cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy[J].Journal Of Clinical Oncology,2004,22(5)：9227-934.

[8]Yeo W,Chan PK,Hui P,et al,Hepatitis B virus reactivation in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy：a prospective study[J].J Med Virol,2003,70(4)：553-61.

[9]Kim MK,Ahn JH,Kim SB,et al.Hepatitis B reactivation during adjuvant anthracycline-based chemotherapy in patients with breast cancer：a single institution's experience[J].The Korean Journal of Internal Medicine,2007,22(4)：237-243.