刘 剑，赵 菁，郑晶莹，张凌怡，赵淑华，赵丽晶

（1.吉林大学第二医院妇产科，吉林 长春130041；2.吉林大学白求恩医学院病理生理学系，吉林 长春130021）

除草剂阿特拉津体内生物学毒性的研究进展

Advance research on biological toxicity of herbicide atrazineinvivo

刘 剑1，赵 菁2，郑晶莹1，张凌怡1，赵淑华1，赵丽晶2

（1.吉林大学第二医院妇产科，吉林 长春130041；2.吉林大学白求恩医学院病理生理学系，吉林 长春130021）

在神经系统，阿特拉津 （ATR）可干扰大脑发育和分化，诱导小鼠行为反射的发育模式发生改变；抑制多巴胺的摄取和储存，导致细胞内多巴胺增加，进一步导致氧化损伤。在免疫系统，ATR可减少免疫系统构成细胞并影响淋巴细胞分布，影响树突状细胞 （DC）细胞成熟，干扰体液和细胞介导的免疫反应。在生殖系统，ATR可诱导小鼠睾丸发生变性，抑制黄体生成素从而抑制排卵并诱发流产。在内分泌系统，ATR可作为内分泌干扰物损伤线粒体功能引起胰岛素抵抗，抑制雌激素引起的黄体生成素和催乳素高峰。此外，ATR还具有遗传学毒性并可引起氧化应激损伤。

阿特拉津；除草剂；毒性；生物体

阿特拉津 （atrazine，ATR）又名莠去津，化学名为2－氯－4－乙氨基－6－异丙氨基－1，3，5三氯苯，是国际上应用最广泛的除草剂之一，我国ATR的使用量呈逐年上升趋势。虽然ATR的毒性为中等偏低，但由于其使用量大、残留期长 （半衰期为244d）和污染范围广 （水环境、土壤、大气），使其在环境中持久存在并生物蓄积，可能对人类健康构成重大威胁。本文作者从神经系统毒性、免疫系统毒性、生殖系统毒性、内分泌系统毒性、氧化应激毒性和遗传毒性方面阐述ATR对生物体的影响。

1 ATR的神经系统毒性

Belloni等［1］以 ATR处理孕期及哺乳期雌鼠，观察2～15d龄仔鼠的行为反射指标发现：对照组与ATR组仔鼠在出生质量、抓握反射成熟、超声波发声分布及光谱特性等方面具有显著差异，且低剂量ATR对行为反射的影响更为明显，提示在孕期和哺乳期雌鼠即使接触低剂量ATR，也可能干扰仔鼠大脑发育和分化，诱导仔鼠的行为反射发育模式发生改变。为了探讨低浓度ATR对神经系统的作用机制，Coban等［2］以ATR喂饲C57BL／6雄性幼鼠14d发现：ATR可剂量依赖性地减少纹状体内多巴胺（DA）及其代谢产物水平，该效应持续至ATR处理后1周；ATR还可时间及剂量依赖性地降低黑质致密层和腹侧被盖区酪氨酸羟化酶阳性 （TH＋）多巴胺能神经元的数目，在ATR处理终止7周后该效应仍较明显，因此推测ATR可导致基底节神经元内DA的短暂改变及TH＋神经元的持续减少，从而产生神经毒性。Hossain等［3］发现：ATR处理15min的纹状体囊泡摄取DA的量明显减少，摄取速率下降，且低浓度ATR即可明显增加突触小体的摄取。体内外实验均证实：ATR可影响突触囊泡和突触小体的吸取，干扰突触囊泡储存和摄取DA。

Giusi等［4］从受体角度进一步研究ATR神经毒性的作用机制。该实验于妊娠14d到出生后21d，以ATR处理小鼠发现：高浓度ATR可诱导仔鼠的下丘脑以上神经元如大脑皮质和纹状体发生神经元损伤，海马和下丘脑核亦发生显著变化，以雌性仔鼠的变化更为典型。雌性仔鼠下丘脑尤其视上核细胞中神经生长抑素受体亚型2（sst2）mRNA表达上调；雄性仔鼠下丘脑和杏仁区细胞中神经生长抑素受体亚型3（sst3）mRNA表达上调，皮质区和海马区细胞sst3表达下调；Allen等［5］的研究提示：ATR作用后，在不同性别小鼠的大脑不同区域中，生长抑素亚型呈二相性表达。

2 ATR的免疫系统毒性

Nikolay等［6］以ATR处理1月龄的C57BL／6小鼠14d发现：高浓度ATR处理后小鼠胸腺指数、脾指数和构成细胞数呈剂量依赖性减少，7d后该效应仍存在，7周后该效应在胸腺中消失而在脾脏中仍存在。胸腺所有细胞表型均受ATR影响，其中以CD4＋／CD8＋T细胞最为显著。低剂量组小鼠胸腺细胞数明显减少而脾脏变化不明显，提示胸腺对ATR更为敏感。停药后1d小鼠脾脏CD8＋细胞增加而组织相容性抗原－Ⅱ （MHC－Ⅱ）和CD19＋细胞减少，脾脏成熟树突状细胞 （DC）减少并持续1周。该研究未发现ATR对脾脏和循环系统中NK细胞的影响。暴露于ATR 1d后小鼠外周血CD4＋细胞减少，停药7d后其CD4＋和MHC－Ⅱ细胞均减少。以上结果提示：ATR可通过减少构成细胞并影响淋巴细胞分布干扰幼鼠的免疫系统，且某些效应在终止给药后仍持续存在。另有研究［6］证实：ATR可通过抑制DC成熟干扰体液和细胞介导的免疫反应，由此可解释ATR处理组小鼠在绵羊红细胞 （SRBC）初阶段抗体产生障碍和迟发型过敏反应消失的原因［7］，更可说明ATR处理后小鼠对肿瘤的宿主抵抗力减弱的原因［8］。

Pinchuk等［9］应用鼠树突状细胞系JAWSⅡ研究ATR对DC表型和功能成熟的作用。在体外诱导JAWSⅡ成熟后将其暴露于ATR发现：ATR可剂量依赖性减少JAWSⅡ细胞表面的MHC－Ⅰ和共刺激分子CD86，并下调CD11b和CD11c辅助因子、骨髓发育辅助因子CD14的表达。初级胸腺DC暴露于ATR同样导致MHC－Ⅰ和CD11c表达下调。以上研究提示：ATR可干扰DC成熟，从DC清除MHC－Ⅰ分子，因此可能有助于免疫逃避。

Karrow等［10］以ATR处理B6C3F1小鼠14d发现：小鼠胸腺指数、脾指数、脾细胞总数和固定的巨噬细胞数下降，脾CT8＋细胞、杀伤性细胞和混合性白细胞反应增加，并剂量依赖性地降低小鼠对B16F10黑色素瘤的宿主抵抗力。

Rowe等［11］在Bal b／c小鼠孕10～12d开始皮下注射ATR，共21d，在仔鼠成年早期 （约3月龄）未发现小鼠脾指数、CD8＋T细胞数、CD4＋T细胞数及b220＋B细胞数发生改变。但雄性仔鼠的T细胞增殖和杀伤活性增加，并且在免疫接种热灭活肺炎链球菌 （HKSP）后脾脏B细胞分泌的HKSP－特异抗体IgM显著增加。ATR导致免疫增强可能与自身免疫性疾病和过敏反应的发生有关。

3 ATR的生殖系统毒性

ATR对生殖系统有明显的毒理学作用。Mu等［12］以低剂量ATR处理小鼠发现：小鼠睾丸指数减少，光镜下可见小鼠曲细精管上皮细胞呈松散排列且缺乏秩序，精原细胞脱落，细胞层形成减少。电子显微镜观察发现：生精上皮细胞线粒体出现空泡化，细胞核增大且形状不规则，支持细胞数目减少，部分紧密连接被破坏，提示ATR可诱导小鼠睾丸发生变性等病理变化。为了评估ATR卵巢毒性的最佳给药周期，Shibayama等［13］在SD雌性大鼠交配前2周至怀孕后7d以ATR进行处理发现：ATR处理后雌鼠动情期延长，病理学检测显示已形成的黄体数量减少，大型闭锁卵泡增加，且高剂量组大鼠已形成的黄体细胞发生肿胀，表明ATR可通过抑制黄体生成素 （LH）激增从而抑制排卵。

Narotsky等［14］将 F344、SD和 LE3种品系的孕6～10d大鼠暴露于ATR发现：3个品系的孕鼠体质量均减轻，大鼠流产率增多，仔鼠体形减小，体质量减轻，且高剂量组超过50%的大鼠死亡。以ATR于孕11～15d处理F344系孕鼠发现：在黄体依赖期后未发生流产，但分娩明显延迟，且仔鼠全部死亡。该结果提示：ATR诱导的流产是母体介导的，与LH维持的孕酮丢失有关。

Wu等［15］在大鼠孕11～16d给药，以非那雄胺为阳性对照药，仔鼠出生后，用放大镜和解剖显微镜观察阴茎外观、尿道口位置和排尿发现：非那雄胺和高剂量ATR组的新生雄鼠出现尿道下裂，在低浓度ATR组发现2例胚胎毒性影响，但不伴随严重的母体毒性，说明ATR对大鼠胚胎有致畸作用，且在低剂量水平有胚胎毒性。Fraites等［16］以不同浓度ATR处理SD孕鼠发现：宫内暴露于低浓度ATR未改变子代雄鼠睾酮的产生、青春期出现时间、游戏行为或其他雄激素依赖性状，由此认为宫内接触低浓度ATR不会导致子代雄鼠生殖发育异常。

4 ATR的内分泌系统毒性

ATR可作为内分泌干扰物 （endocrine disrupting compounds，EDCs）在体内发挥激素活性，并与其他干扰物相互作用影响机体的生理功能。ATR在植物中作用于叶绿体类囊体膜的光系统Ⅱ，该系统的功能结构类似线粒体，因此Soo等［17］探讨长期接触低浓度ATR是否可通过损害线粒体功能引起肥胖症或胰岛素抵抗。该研究在饮水中以ATR处理SD大鼠5个月，其中1组大鼠始终喂饲正常饮食，另一组大鼠给予3个月正常饮食后喂饲高脂肪饮食2个月发现：在不改变食物摄入和身体活动水平的情况下，ATR慢性给药可增加大鼠的基础代谢率，增加体质量，增加腹内脂肪与胰岛素抵抗，高脂肪饮食则可进一步加剧胰岛素抵抗和肥胖。ATR处理组大鼠骨骼肌和肝脏细胞出现线粒体膨胀伴嵴断裂。ATR可阻断复合物Ⅰ和Ⅲ的氧化磷酸化活性，导致耗氧降低，并且抑制胰岛素介导的蛋白激酶B磷酸化。以上结果表明：长期暴露于ATR可能有助于胰岛素抵抗和肥胖的发展，特别是在高脂饮食普遍存在的区域。

Lasserre等［18］以 ATR及pcb153处理 MCF－7细胞24h后，通过二维电泳及质谱检测研究蛋白表达水平发现：ATR处理后MCF－7细胞中差异表达的蛋白位于各种细胞器，这些蛋白主要与氧化应激、DNA损伤、细胞形态、基因表达调控和精子发生有关，其中88%的差异表达蛋白下调。ATR对氧化应激相关蛋白 （如超氧化物歧化酶）和结构蛋白 （如肌动蛋白和肌球蛋白）的影响可由细胞形态学变化证实。高剂量ATR可抑制LH，提高肾上腺激素水平。Foradori等［19］单次给予去卵巢Wistar大鼠ATR发现：20min内皮质酮 （CORT）开始升高，并持续12h以上。再次切除肾上腺，以ATR处理4d，于末次给药的下午每小时采血1次，共9h；另一组单纯去卵巢大鼠ATR处理后每5min采血1次，持续3h。结果显示：ATR可通过改变肾上腺激素分泌进而选择性地影响LH波峰产生，但肾上腺激素不影响ATR对LH波峰的抑制作用，因此推测ATR可能主要对雌性大鼠排卵前的LH波峰起作用。

Cooper等［20］给去卵巢的SD和LE大鼠以ATR灌胃发现：ATR可剂量依赖性地抑制去卵巢LE大鼠雌激素诱导的LH和催乳素高峰，但对SD雌鼠无此影响。在给药21d后，ATR以剂量依赖的方式抑制2种大鼠雌激素诱导的垂体激素高峰。通过检测促性腺激素释放激素 （GnRH）诱导LH分泌的能力发现：ATR在SD和LE雌性大鼠中可通过改变下丘脑对LH和催乳素的控制进而改变激素的血清水平。以上实验提示ATR通过下丘脑位点影响LH和催乳素分泌。由于催乳素促进孕酮分泌对于受孕起始必不可少，Cummings等［21］探讨在妊娠囊植入和妊娠早期接触ATR的影响。在HLZ、SD、LE和F344品系的大鼠怀孕1～8d以ATR灌胃，在怀孕第8或9天剖检发现：高剂量组各品系大鼠体质量增加均减慢，高剂量夜间给药组F344大鼠胚胎植入前流产率增加。高剂量组HLZ大鼠着床后流产及血清孕酮降低，中剂量组亦发生着床后流产，但仅夜间给药组孕酮水平下降。多个实验组大鼠血清LH有改变，高剂量昼间给药组SD大鼠血清雌二醇明显增加。由此认为F344大鼠胚胎植入前最易受到ATR的影响，LE和SD大鼠在孕早期对ATR不敏感。Simpkins等［22］发现：ATR可通过抑制LH激增，使大鼠持续发情并长期暴露于内源性雌激素和催乳素，诱导中老年雌性大鼠发生乳腺肿瘤。

5 ATR致氧化应激损伤

活性氧 （ROS）的过度产生可诱导重要的细胞分子和结构包括DNA、脂类、蛋白质和膜发生氧化损伤，褪黑素具有清除自由基及抗氧化的性能。Bhatti等［23］将成年Wistar雄性大鼠随机分为盐水组、褪黑素组、ATR组和ATR＋褪黑素组，给药21d后测定各组大鼠红细胞中谷胱甘肽 （GSH）、丙二醛 （MDA）水平，以及超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶 （GPx）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽转移酶 （GST）和葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）活性。研究发现：与对照组比较，ATR组大鼠体质量增加缓慢，红细胞中MDA水平增加，GSH减少，乙酰胆碱酯酶活性 （AChE）抑制，而ATR＋褪黑素组AChE活性轻微恢复。此外，ATR组的SOD、CAT、GPx和GST活性增加，红细胞膜中蛋白、总脂肪、胆固醇和磷脂含量减少。ATR可抑制G－6－PD和膜ATP酶 （如Na＋－K＋－ATP酶、Mg2＋－ATP酶、Ca2＋－ATP酶）活性。扫描电子显微镜观察可见：ATR组大鼠红细胞出现形态学改变。褪黑素可显著消除ATR诱导的脂质过氧化，如红细胞总脂、总ATP酶、GST和抗氧化酶的变化，因此提示ATR可引起红细胞的氧化应激损伤，而褪黑素对这种损伤具有保护作用。

Adesiyan等［24］发现：大鼠口服ATR可造成肝脏、睾丸和附睾的GST活性抑制，MDA合成增加，SOD在肝脏和睾丸中降低而在附睾中增加；并发现硒可有效抑制ATR对肝脏的毒理学作用，但不能抑制ATR对生殖器官和精子的影响。

6 ATR的遗传毒性

ATR是实验室水平啮齿类和人类生殖系统癌症的危险因子。Zeljezic等［25］向CBA雄性小鼠腹腔注射ATR后24h处死小鼠，收集血液、肾、肝、骨髓和脾脏组织进行碱性彗星实验，结果显示：与对照组比较，小鼠血液、肾脏、肝脏、骨髓和脾脏组织的彗星尾长度增加，肾脏和肝脏的彗星尾长度增加显示出最大迁移。雌性SD大鼠的致癌性研究［26］表明：高剂量ATR可造成并发腺癌和纤维腺瘤乳腺肿瘤的潜伏期缩短和发病率增加。Holloway等［27］研究表明：ATR可通过增加芳香酶活性增加局部组织的雌激素水平。Fan等［28］的研究进一步证实：ATR诱导芳香酶活性依赖于Ⅰ型类固醇生成因子 （SF－1），芳香酶活性增高的机制与磷酸二酯酶抑制和随后的cAMP增高有关。在肾上腺癌细胞H295R中，ATR诱导SF－1结合于SF－1依赖的芳香酶启动子 （ArPⅡ）上的SF－1结合位点，诱导芳香酶表达［29］。

ATR可能与卵巢癌的发生发展有关，但其作用机制尚不明确。Ueda等［30］研究表明：ATR可促进7，12－二甲基苯并芘 （DMBA）诱导的卵巢癌的增殖。Jowa等［31］研究发现了高ATR染色体诱裂性的证据，但未发现强有力的ATR致突变性的证据。Albanito等［32］研究证实：ATR诱导卵巢癌细胞增殖的作用是通过诱导细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化，激活GPR30－表皮生长因子受体传导通路，并诱导雌激素靶基因的表达实现的。

Sathiakumar等［33］评估了36项关于三嗪类除草剂特别是ATR对人类致癌潜力的流行病学研究数据发现：这些研究缺乏人接触ATR的数据，潜在高接触ATR的病例数目少，并缺乏初次接触后随访多年的数据。调查中最常见的肿瘤是非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌和乳腺癌。关于霍奇金淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、毛细胞白血病、黑色素瘤、卵巢癌、睾丸癌、结肠癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、脑癌、口腔和咽部癌症的研究仅1～3个，因此研究结果不准确，对于接触ATR和癌症之间是否存在因果关系尚无令人信服的依据。

7 小 结

ATR在环境中以低剂量持久存在，长期接触环境剂量的ATR可对多个系统产生生物毒性。ATR不仅干扰神经系统和免疫系统功能，影响多种激素的分泌，还产生氧化应激损伤。同时ATR与丁草胺等农药联合给药时有协同毒性作用。ATR可以诱导小鼠睾丸组织产生变性，抑制排卵。目前研究发现：ATR能够刺激LH激增，进而诱导乳腺肿瘤的产生；诱导ERK磷酸化，激活GPR30－表皮生长因子受体传导通路，并诱导雌激素靶基因的表达，进而促进卵巢癌细胞增殖；在肾上腺癌细胞H295R中诱导SF－1结合于SF－1依赖的ArPII上的SF－1结合位点，进而诱导芳香酶表达。因此，ATR与多种癌症的发生发展之间的关系尚需要进一步探讨，关于ATR的生物毒性还需更长时间、更广泛的深入研究，以及进一步的相关实验验证。

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R114

A

1671－587Ⅹ（2012）06－1236－05

2012－07－20

国家自然科学基金项目资助课题 （30973187）

刘 剑 （1985－），女，吉林省长春市人，在读医学硕士，主要从事生殖系统肿瘤方面的研究。

赵淑华 （Tel：0431－88796569，E－mail：zhaoshuhua－1966＠163.com）；

赵丽晶 （Tel：0431－88796569，E－mail：zhao＿lj＠jlu.edu.cn）