脑缺血－再灌注损伤机制及其药物治疗方法的研究进展

脑缺血－再灌注损伤 （CIRI）是多种机制参与的复杂的病理生理过程，主要与自由基过度形成、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞内钙超载、炎性反应和细胞凋亡多种机制有关，多种环节因素之间又互相作用，进一步促进CIRI后的神经功能破坏和脑梗死灶形成。本文作者从发病机制和药物治疗靶点两方面对最新研究进展予以综述。

脑缺血；脑缺血－再灌注损伤；药物研究

脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，也是中老年人致残的主要原因，其中缺血性脑血管病 （ischemic cerebral vesscular disease，ICVD）在脑血管疾病中的发病率最高，脑缺血一定时间后血液恢复供应，其功能不但未能恢复，而且出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血－再 灌 注 损 伤 （cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）。CIRI严重危害人类的健康与生命，造成严重的社会和经济问题，给家庭和社会带来了巨大的负担。由于其病因较多，发病机制复杂［1－2］，治疗尚缺乏有效的药物，现已成为当今世界医学界研究的重点，因此积极探讨和研究CIRI机制及其治疗药物具有重要的临床意义。本文作者从发病机制和药物治疗靶点两方面对CIRI最新研究进展予以综述。

1 CIRI发病机制

1.1 自由基与CIRI

自由基广泛存在于生物体内，人体内的自由基主要包括超氧阴离子 （O2－）、羟自由基（·OH）、一氧化氮自由基、烷自由基、烷氧基、烷过氧基和脂质过氧化物自由基等。其中氧自由基是诱发自由基连锁反应的启动环节，其性质极不稳定，可以不断生成新的活性氧；·OH则是危害最大的自由基。自由基对脑组织的损伤主要发生在缺血－再灌注期。

1.1.1 氧自由基 一般认为CIRI与氧自由基引起的细胞脂质过氧化而导致的不可逆损伤有关。氧自由基的有害作用机制：①过量氧自由基可引起脂质、蛋白质和核酸的过氧化，导致膜性结构破坏、通透性增大、蛋白质降解和核酸断裂及线粒体变性、崩解，最终死亡；②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子失去原来的活性或功能降低［3］；③缺血期间，内源性抗氧化系统并无明显变化，而脂质过氧化物，如过氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、 丙二醛（malondialdehyde，MDA） 和 乳 酸 脱 氢 酶 （lactate dehydrogenase，LDH）等均明显上升，导致氧化－过氧化失衡，形成恶性循环；④再灌注时，氧在黄嘌呤氧化酶的作用下产生新的氧自由基，同时又使原来因氧耗竭而停滞的氧自由基向脂质过氧化物转化的过程得以继续，从而加重细胞损伤［4］。

1.1.2 一氧化氮 （NO）自由基 NO自由基在CIRI中有神经毒性和神经保护双重作用，一方面扩张血管、改善缺血组织血供、抑制血小板聚集、减轻CIRI损伤，具有一定的神经保护作用；另一方面参与脑缺血急性脑损伤与迟发神经元死亡过程，即诱导神经细胞凋亡。NO是在一氧化氮合酶 （nitric oxide synthase，NOS）催化下以L－精氨酸为底物产生的。NOS包括内皮源性NOS（eNOS）、神经源性NOS （nNOS）和 诱 导 性 NOS （iNOS）［5－6］。实 验［7］证 明：eNOS具有神经保护作用，nNOS介导产生的NO自由基参与缺血早期的脑损伤，具有神经毒性作用。NOS产生过量的NO自由基，能与超氧阴离子形成过氧亚硝酸根离子（ONOO－）和·OH，导致DNA氧化，抑制DNA修复酶的作用，损伤线粒体膜，使粒体形成漏道，开放线粒体转换孔，使细胞能量衰竭。

1.2 兴奋性氨基酸 （excitatory amino acids，EAA）毒性与CIRI

EAA是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，正常生理情况下在神经元之间发挥着信息传递作用，脑缺血时则对缺血的脑细胞具有毒性作用，是CIRI的重要环节。神经系统内EAA包括谷氨酸、天冬氨酸和2－羧甲基－3－异丙烯基脯氨酸等，其中谷氨酸起主要作用。EAA对神经细胞产生兴奋性毒性作用的机制：①大量的谷氨酸激活α－氨基羟甲 基 口恶 唑 丙 酸 （α－amino acid receptor－hydroxymethyloxazole，AMPA）代谢型谷氨酸受体，从而激活了与Gq蛋白相耦联的磷酯酰肌醇信号转导途径，最终导致细胞通透性发生改变［8－10］，使大量的Na＋和Cl－进入细胞内，水被动进入细胞内引起细胞肿胀，造成细胞毒性脑水肿，诱导细胞坏死和凋亡。②通过激活 N－甲基－D－天冬氨酸 （N－methyl－D－aspartate，NMDA）受体，介导 Ca2＋大量内流，以及三磷酸肌醇使细胞内钙库贮存的Ca2＋释放增加，导致细胞内Ca2＋超载，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的迟发性死亡［10］；同时可激活磷脂酶A2、环氧化酶产生氧自由基，激活NOS产生过量的NO，NO能与超氧阴离子形成过氧亚硝酸根离子和·OH，损伤线粒体膜，致使离子平衡紊乱和能量代谢异常。

1.3 Ca2＋超载与CIRI

脑缺血引起能量代谢障碍致使细胞内三磷酸腺苷（ATP）缺乏，钙泵功能失调，Ca2＋外流减少；大量的谷氨酸释放，激活NMDA受体，导致Ca2＋内流；无氧代谢又使H＋生成增多，激活Na＋／H＋交换蛋白，促进细胞内H＋排出，而细胞外Na＋内流；细胞内高Na＋又继发激活Na＋／Ca2＋交换蛋白，致细胞内钙超载［11］，进而使细胞内Na＋、Ca2＋增加，K＋降低，这些离子的不均衡分布导致脑细胞的防御系统受到破坏。Ca2＋加重CIRI的作用途径有：①线粒体功能障碍，细胞内外Ca2＋平衡紊乱，细胞内高Ca2＋，主要聚集在线粒体内，引起线粒体膜损伤，Ca2＋可抑制ATP合成，使能量生成障碍。②激活磷脂酶A2和C，促进膜磷脂分解，产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯和溶血磷脂等，均对细胞产生毒性作用，导致质膜流动性降低、通透性增高，引起细胞肿胀。③Ca2＋增高使活性钙调蛋白增加，Ca2＋与钙调蛋白复合物导致5－羟色胺及弹性蛋白酶释放，引起脑血管痉挛，局部血流减少，加重脑缺血；Ca2＋可活化NOS及钙依赖蛋白酶，使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，氧自由基生成增多。

1.4 炎性反应与CIRI

CIRI必然伴随着局部过度炎性反应，这是造成再灌注损伤主要原因之一，许多炎性细胞、炎性因子和细胞因子均参与了炎性反应［12－14］。CIRI后，浸润的炎性细胞 （主要是白细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞）产生的大量炎性因子，在再灌注损伤中占有重要地位，炎性因子包括细胞因子、趋化因子和黏附分子等。白细胞介素1（interleukin 1，IL－1）、IL－6及肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor－α，TNF－α）是体内重要的细胞因子［15－17］。TNF－α 和IL－1β通过促进炎性反应，激活内皮细胞产生多种组织因子，增加EAA、NO、氧自由基的释放等参与CIRI过程［18］。IL－6参与机体免疫应答和炎性反应，IL－6表达失调与缺血性脑损伤密切相关，其表达水平的高低是判定CIRI程度的重要指标之一。

2 CIRI的药物治疗

2.1 清除自由基的抗CIRI药物

自由基损伤贯穿于脑缺血及CIRI过程中的多个病理生理环节，氧自由基介导的自由基连锁反应是导致CIRI的主要原因。研究［19］证明：及时有效地清除过多的自由基是减轻CIRI的有效措施。

依达拉奉是日本专家研发的一种针对急性期脑梗死的新型自由基清除剂，依达拉奉具有较强抑制自由基毒性损伤作用，能够减轻自由基引起的级联损伤［20］。依达拉奉通过转移一个电子给自由基，产生依达拉奉基团，从而阻断了脂质过氧化反应链，产生脑保护作用。依达拉奉于2001年用于临床治疗，因其效果明显、不良反应少而成为目前临床治疗脑缺血的一线药物。随后大量研究［21－23］证明：依达拉奉具有清除羟自由基发挥抑制神经细胞损害、抑制脂质过氧化、抗脑水肿和抑制脑血管痉挛等作用。最近一些研究［24］发现：依达拉奉还可通过抑制内质网应激 （ERS）及内质网相关性死亡 （ERAD）、通过增加脑源性神经生长因子 （Brain－deried neurotrophic factor，BDNF）的表达起到脑保护作用。基于对依达拉奉的认识，我国研究人员研究出了依达拉奉衍生物TQ0701－2，研究［25］证明：TQ0701－2对大鼠的CIRI有明显的保护作用。

米帕明 （丙米嗪）是临床抗抑郁药，主要用于各型抑郁症的治疗，国内研究人员［26］对米帕明是否有脑保护作用进行了探讨，采用大鼠局灶性CIRI模型，经2，3，5－氯化三苯基四氮唑 （TTC）染色法观察大鼠脑梗死容积，检测大鼠脑缺血组织中含水量、MDA含量及SOD活性，结果显示：米帕明小剂量及大剂量组的脑梗死容积明显小于模型组；脑含水量和MDA含量明显低于模型组；SOD的活性明显高于模型组，提示米帕明可通过清除自由基、抑制脂质过氧化对缺血再灌注引发的自由基损伤起保护作用。米帕明还可通过下调神经细胞nNOS及iNOS的表达，减少NO的生成，抑制细胞凋亡，起到神经细胞的保护作用。研究［27］表明：米帕明可选择性扩张兔基底动脉，其作用机制与钙拮抗作用有关，米帕明通过抑制细胞内的Ca2＋超载，降低脑缺血后神经元的凋亡，产生脑保护作用。该药抗脑缺血作用具有进一步研究的价值。

氧化苦参碱是一种较强的免疫抑制剂，可以抑制多种炎性因子的释放，有明确的抗炎作用。氧化苦参碱能降低局灶性脑缺血大鼠血清中NO的含量，减轻脑缺血时由NO引起的炎症反应，对局灶性脑缺血大鼠脑组织的损伤具有明显的保护作用［28］。同时中枢给予氧化苦参碱可起到保护CIRI作用，提示氧化苦参碱是通过中枢机制而发挥作用的［29］。

左卡尼汀 （左旋肉碱）目前在临床上已广泛应用于透析、心绞痛、充血性心力衰竭和心源性休克的治疗。动物实验研究证实：左卡尼汀通过增加自由基清除酶SOD活性，抑制脂质过氧化反应，降低MDA含量，对CIRI的神经细胞产生保护作用；另有实验［30］证明：左卡尼汀通过提高CIRI后Na＋－K＋ATPase和Ca2＋－Mg2＋ATPase活性，维持钠泵和钙泵的稳定，使细胞内外Na＋、Ca2＋平衡，从而稳定神经细胞膜电位，起到神经细胞保护作用，左卡尼汀对CIRI的保护作用有待进一步研究。

NXY－059化学名为 N－ （叔丁基）－2，2，4－二磺酸基苯基 硝 酮 二 钠 盐 （disodium2，4－disulfophenyl－N－tertbutylnitrone）（分子式C11H13NNa2O7S2），是一种硝酮类化合物，动物实验和临床研究［31］证明：NXY－059可有效清除自由基，具有较强的神经保护作用。Han等［32］研究发现：NXY－059能通过抑制细胞色素C含量的升高减少细胞的凋亡。动物模型实验［33］显示：NXY－059通过提高内皮细胞转运能力治疗永久性大脑缺血性损伤。在灵长类狨猴卒中模型研究中，脑缺血5min开始静脉注射NXY－059（58mg·kg－1然后16mg·kg－148h），结果显示：用药组猴脑损伤减轻50%。在手术后3～10周时的行为试验显示：猴左侧前肢空间辨别能力丧失的程度NXY－059组较对照组明显减轻。Kennedy等［34］对该药能否减少人类急性缺血性脑卒中后的致残性进行了验证，结果在纳入有效性分析的1 699例研究对象中，与安慰剂比较，NXY－059显著改善改良Rankin量表评分的总体分布，但未改善患者经NIH卒中量表（NIHSS）评估的神经功能，目前NXY－059已经进入Ⅲ期临床开发阶段，是一种具有潜力的抗自由基药物。

2.2 减轻炎性反应的抗CIRI药物

内酰胺类抗生素具有新的功能，其中头孢曲松钠（ceftriaxone，Cef）可有效地透过血脑屏障进入脑和脊髓，并且能选择性地诱发编码GLT－1的基因转录，增加GLT－1的表达和对谷氨酸的摄取，徐静等［35］通过观察全脑缺血大鼠GLT－1的反义寡核苷酸对诱导的GLT－1表达上调和功能改变以及脑缺血耐受的影响，进一步证实：Cef通过上调GLT－1蛋白表达和增加GLT－1对谷氨酸的摄取发挥抗全脑缺血性脑损伤作用。Cef可以降低大脑中动脉闭塞动物的死亡率、改善脑功能进而增加存活率［36］。

阿司匹林是非甾体类抗炎药，因其具有抗血栓的作用，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。已有相关文献［37］报道：阿司匹林对CIRI有保护作用，阿司匹林可通过抗凋亡［38］、抑制CaN （是介导细胞凋亡的信号转导途径之一）异常 升 高［39］、提 高 Bc1－2／Bax 等 发 挥 神 经 保 护 作 用。邱丽颖等［40］用线栓法制作大鼠局部脑缺血2h、再灌注72h模型，观察阿司匹林 （60mg·kg－1）对脑损伤面积、水肿程度及死亡率的影响，结果显示：阿司匹林可明显缩小再灌注72h引起的脑损伤范围，减轻脑水肿，降低脑细胞凋亡数目，降低死亡率。

在缺血性疾病的治疗中，血管生成因子 （angiogenic factors，AFs）的作用越来越受到人们的关注。目前用于治疗缺血性疾病的AFs有：血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、 转 化 生 长 因 子（transformation growth factor，TGF）、血小板源性生长因子 （platelet－derived growth factors，PDGF）、血管生长素和血管生成素。VEGF具有较强的促血管再生以及神经再生功能［41－42］，也是研究较早且较为成熟的一种血管生长因子；PDGF可以阻止缺血所致的神经元死亡以及进行性神经元变性，并可减少脑梗死容积；FGF家族的碱性成纤维细胞生长因子 （basic fibroblast growth factor，bFGF）的生物学活性最高，在大鼠脑缺血前经脑室内注射bFGF治疗局灶性脑缺血，结果发现：bFGF可以减少脑梗死容积。研究［41］表明：利用AFs治疗脑缺血取得了许多进展，利用AFs的促血管生成作用以增加缺血脑组织血流供应、促进神经功能恢复有可能成为治疗脑缺血性疾病的新方法。

2.3 中医药抗CIRI

随着对脑缺血不断深入研究，人们逐渐认识到寻求多途径、多方法以求更理想的治疗药物迫在眉睫，研究［42］发现：中药对治疗脑缺血亦有很好的效果。由于中药毒副反应小、作用缓慢而持久、疗效稳定可靠和价格便宜等特点，在预防及治疗缺血性脑血管病方面显示出了一定的优越性。我国研究人员［43］从人参、葛根、银杏、黄芪和淫羊霍等中药中提取的人参皂苷、葛根素和银杏内酯等具有抗血栓、扩张脑血管和改善脑循环的作用。房绍宽等［44］研究发现：人参皂苷Rg1能够减轻小鼠全脑缺血所致的损伤与减少MDA蛋白表达有关。研究［44］发现：复方中药临床效果较好，复方中药具有多靶点作用、可多向调节病理环节的作用，经临床实验证实如活脑康胶囊、恩必普软胶囊、脑缺血合剂和脑梗通等可显著提高抗脑缺血的作用。中药在脑缺血治疗中越来越引起人们重视，具有巨大的开发潜力。

3 小 结

近年来全球脑血管病的发病率呈逐年上升的趋势，且发病年龄也趋于年轻化，缺血性脑血管疾病已是一个全球关注性的问题，及时治疗、加强预防是降低病死率、发病率的关键。研制有效的治疗脑血管病的药物迫在眉睫。目前，研究人员从CIRI的发病机制以及药物治疗入手以寻求理想治疗药物，但由于CIRI是多种机制参与的一种复杂的病理生理过程，多种环节因素之间又互相作用，并且目前的研究大多限于动物实验，对于CIRI的保护治疗尚缺乏有效的药物和方法，今后仍需开展大量的临床研究，为缺血性脑血管病的防治提供理论依据。

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Advance research on mechanism and drug treatment method of cerebral ischemia－reperfusion injury

王立英1，2，杨世杰2
（1.北华大学基础医学院生理学教研室，吉林 吉林132013；2.吉林大学白求恩医学院药理学教研室，吉林 长春130021）

R543

A

1671－587Ⅹ（2012）06－1227－05

2011－10－31

国家自然科学基金资助课题 （30873066／C180102，30472020，30672654）

王立英 （1974－），女，吉林省吉林市人，在读药学博士，主要从事心脑血管疾病研究。

杨世杰 （Te1：0431－85619483，E－mail：jcyaoli＠sina.com）