李子轲，韦娜，曹定知，李宏霞

2. 国家成都中药安全性评价中心，四川 成都 610041

3.四川省中医药科学院，四川 成都 610041

中药注射剂(Traditional Chinese Medicine Injection，TCMI)是在传统中药与现代制剂技术有机结合发展起来的中药剂型，是中药现代化的创新成果。它从中药或天然药物单方或复方中提取、纯化、精制有效成分后制成供注入人体的无菌制剂，分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液[1~2]，克服了传统中药剂型起效迟、作用慢、生物利用度低等不足，满足了中医临床急救的迫切需要，在医疗实践中发挥着其它中药剂型难以替代的作用。但是，近年来随着中药注射剂不良反应/不良事件(ADR/ADE)的增多，人们对中药注射剂的安全性也越来越重视。药物的ADR来自于药物本身，而ADE则可能是由于药物在制造、流通、使用过程中的不规范造成的不良后果。国内学者对1978年至2009年间的33种中药注射剂ADR/ADE文献进行系统分析后发现，中药注射剂ADR/ADE病例报告占整体中药病例报告的72.64%，其中严重ADR/ADE报告占中药严重病例报告的76.57%[3]。其主要特点是：具有多发性和普遍性，危害性大[4]；涉及多系统、多器官，以过敏反应为最多[5~6]；不良反应发生速度较快，病情发展迅速，容易造成死亡。国家食品药品监督管理局(SFDA)先后发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》、《中药、天然药物注射剂基本技术要求执行细则》、《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》和附件《中药注射剂临床使用基本原则》，以及《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》和附件《中药注射剂安全性再评价工作方案》等[7~9]。这些管理办法和措施的出台无疑对提高中药注射剂的安全性具有十分重要的意义。本文就中药注射剂ADR/ADE产生的原因和特点，质量控制和使用原则及再评价的意义进行概述，抛砖引玉，为中药注射剂的健康发展提出建议。

1 中药注射剂ADR/ADE产生的原因

1.1 自身特点

中药药材的来源及辅料质量影响成品质量，中药品种来源复杂多样，产地、生长环境、年限、采收季节、加工炮制方法等不同均可造成相同种类中药材内在有效成分含量的不稳定[10]。

1.2 质量标准不完善

质量检测方法及控制方法专属性差，缺少提取物质量标准、安全性及有毒、有害和致敏成分的质控标准，临床疗效和安全性不能得到充分的保障。

1.3 制备工艺参差不齐

中药注射剂常采用的方法有水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸气蒸馏法等。这些方法在中药注射剂有效成分的提取精制过程中，存在多种杂质不易彻底除去、药液受热时间长、有效成分损失较大，产品稳定性较差等缺点，其药理作用和临床适应症可能相差甚远，直接影响中药注射剂的质量，容易导致不良反应[11]。

1.4 个体差异和临床用药不规范

随着中药注射剂应用的日益广泛，临床适应症掌握不严格，擅自扩大用药人群范围，不合理应用带来的“医源性”安全性问题十分普遍。中药注射液不良反应的发生率与患者个体情况密切相关[12~14]。关于中药注射剂的配伍禁忌问题，没有系统的研究，同时也缺乏一套完整的评价程序和方法，这也是导致不良反应的重要原因之一。

1.5 辅料的影响

中药注射液中某些成分难溶于水，往往加入助溶剂(如吐温80)，这类注射液往往较易产生过敏反应，葛根素注射液就曾经因为这个问题而导致较严重药物不良反应。1.6 未知成分

我国当前列入国家标准的109种中药注射剂中，共涉及143种中药，属于复方制剂有50种（48.57%），其中原料药3味以上的（含3味）的34种（31.12%），超过5味的16种，超过7味的6种，有的多达12味[15]。导致中药注射剂不良反应发生率高的主要原因应该是中药注射剂中存在尚有未被认识的物质成分，尽管不良反应并不一定完全是由这些物质引起，但仍然不能排除这些物质的作用。

1.7 剂量与滴速

中药注射剂引发的ADR以过敏反应为主，虽然理论上过敏反应的发生与给药剂量关系不大，但药物引起的抗体滴度变化、内生致热源释放、血细胞破坏等，仍与血液中药物浓度密切相关。因此，剂量过大仍然是中药注射剂引发ADR的原因之一[16]。

2 中药注射剂ADR/ADE的特点

敏反应为主，其中I型过敏反应尤为常见，严重者可导致过敏性休克。其它较为常见的不良反应有皮肤黏膜损害（如皮肤瘙痒、各种过敏性皮疹、黏膜水肿、疮型表皮松懈型药疹）、血液系统损害（如白、粒细胞减少、紫癜、再生障碍性贫血）、心血管系统损害（如心律紊乱、心功能衰竭、心绞痛）等[17]。

2.2 厂家、批次之间的差异性

由于中药注射剂的工艺技术条件和药材质量，制剂质量标准控制水平的差异，不同厂家、不同批次的同一中药注射剂可发生不同的不良反应[18]。

2.3 防范措施的不足

临床医师对各类中药注射剂的特点、适应症和注意事项缺乏全面了解，对合理用药的意义缺乏正确的理解，导致出现误用滥用。

2.4 药物配伍

3 中药注射剂质量控制

科学、有效地控制中药注射剂的品质，有效避免ADR，应从加强中药化学物质基础研究，建立更为严格的品质标准，在生产中推广现代工艺技术，在临床中注意在理论指导下使用、建立中药注射剂再评价机制等方面入手，提高中药注射剂品质。其质量控制可提高的部分包括以下几个方面：

3.1 加强中药注射剂内含物化学物质基础研究。

3.2 改进生产工艺，提高各批成品质量的稳定性和均一性。

3.3 建立多指标含量测定，特别是建立复方中药注射剂中每味药的含量测定。

3.4 加强质量标准研究，提高质量可控水平，将动物致敏试验列入品质标准。

3.5 加强药物作用机理研究，细化药品说明书。由于中药注射剂成分不明确，体内代谢过程复杂，作用机理不清晰，相对于化学药品而言，中药注射剂说明书简单、模糊，对于药物之间的相互作用以及配伍禁忌没有详实的研究资料。

利用铁塔各层高度的风温观测与地面气象站各气象要素：风向、风速、温度、湿度、气压、雨量、总辐射、净辐射、蒸发等观测资料进行数据分析，可得到局地气候的一般性规律。根据此规律，也可以进行数值天气预报，给当地农业生产作出提示，减少农作物受到自然灾害的破坏，也可对当地农业气象部门提供重要的数据支持[5]。

3.6 研究提纯单一成分代替复方制剂[19]。

3.7 ADR严重的药味、非药典药味、一些难溶性矿物质和富含异种蛋白的动物药及树脂类药，尽量不入方[20]。

2.1 临床表现的多样化

中药注射剂不良反应的临床表现多样化，以过

4 临床使用中药注射剂的几个原则

4.1 严格掌握适应症，合理选择给药途径。能口服给药或肌肉注射给药的，不选用静脉注射或滴注给药。静脉注射或滴注时应加强监测。

4.2 辨证施药，严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。

4.3 严格按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品，不超剂量、过快滴注。对长期使用的，在每疗程间要有一定的时间间隔。

4.4 严禁与其它药品混合配伍使用。如确需联合使用其它药品时，应谨慎考虑与中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。

4.5 用药前应仔细询问过敏史。

4.6 对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。

4.7 加强用药监护，用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始的30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。

5 中药注射剂再评价

中药注射剂为我国独创中药新剂型，它改变了传统中药的给药途径，直接注入血管，风险性随之增加。中药注射剂安全性再评价的重要内容就是安全性问题研究。中药注射剂的安全性再评价以《中药、天然药物注射剂基本技术要求》为主要依据，以执行细则作指导，结合生产工艺、处方核查、评价性抽验和药品不良反应监测，从处方的合理性、工艺的科学性、质量的可控性、说明书的规范性等方面，对中药注射剂的风险和效益进行综合分析，作出科学的评价，并采取必要的措施，包括补充有关资料，修改说明书，限制使用，暂停使用以及撤销生产批准文号等。

6 中药注射剂再评价存在的问题和解决办法

6.1 中药注射剂研究不规范、监测项目不全面，尤其1985年以前审批并已上市使用的大部分中药注射剂的安全性评价未执行药物非临床研究质量管理规范，其安全性评价结果缺乏科学性和客观性。为加强中药注射剂的安全性评价标准化，必须严格执行《药物非临床研究质量管理规范》，而且必须在已认证通过的GLP实验室进行评价。

6.2 注重过敏性、溶血性、刺激性试验研究。中药注射剂临床不良反应中过敏性、溶血性、刺激性反应报告例数较多，但其发生机制复杂、评价方法针对性差、不全面，寻找科学合理客观的评价方法是难点。在今后的工作中应有效结合免疫学、局部病理学、血液学等相关学科，确立标准化的评价方法。

6.3 注重对已上市品种安全性的再评价。随着科学技术的发展、研究方法和手段的提高，安全性评价方法体系也不断完善。因此进行新药安全性评价的同时，应注重已上市使用的中药注射剂的安全性再评价，补充和完善其临床前安全性评价内容，指导临床合理用药。

6.4 重视配伍用药的安全性评价。中药注射剂临床不良反应死亡病例中，死亡原因绝大多数是中西药并用，产生不明微粒[21]。对于这一现象，目前缺少配伍禁忌资料，没有权威机构进行配伍试验。为填补这一空白，应根据临床用药习惯及配伍规律，选择可能配伍使用的中药注射剂药物组合进行安全性评价，查找配伍禁忌，正确指导临床用药。

7 中药注射剂再评价的意义和展望

关于中药注射剂安全性问题，要以理性的态度来加强中药注射剂的基础研究，不可盲目开发，明确引发ADR的物质，将其在生产过程中除去，并依成品质量标准对其作限量检查。增加临床前安全性研究要求，加深中药注射剂毒理学及中药毒理学研究，以科学的方法客观地反映药物的安全性，认真分析研究和总结不良反应的原因，对制约中药注射剂安全性的关键问题进行深入探讨。通过药理毒理学研究，综合评价中药注射剂的安全性，其重要意义在于：预测不良反应发生机制及毒性靶器官，提示临床应用时可能出现的毒性反应的性质、程度；预测临床应用的安全剂量或浓度、安全范围及毒性反应是否可逆；提供临床试验重点监测指标；补充和完善药品说明书，最终指导临床合理用药减少ADR/ADE的发生。

中药注射剂的安全性问题虽然突出，但是通过充分的多学科的研究和不断地改进提高，其安全性是可控的，并且在某些领域中其临床作用是目前化学药物无法替代的，因此不能简单地淘汰或废除中药注射剂，而是要通过安全性再评价工作，提高中药注射剂的质量标准，将安全风险控制在合理范围内，促进我国中药注射剂的健康发展。

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