叶连宝，欧小敏，罗艳（1.广东药学院药物化学教研室，广州510006；.广州康臣药物研究所，广州510530）

匹多莫德（Pidotimod）化学名为（R）-3-[（S）-（5-氧-2-吡咯烷基）羰基]-噻唑烷基-4-甲酸，是一种全新的化学合成免疫促进剂，其结构类似于二肽。20世纪80年代后期由意大利Poli化学工业公司研制开发，1993年上市并进入临床作为口服制剂使用，主要用于防治儿童反复发作的呼吸道感染（RRI）、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤[1，2]。该化合物的合成方法有多种[3～8]，但有的方法成本高，操作不便，中间体毒性较大，稳定性差；有的方法条件较严苛，不易操作，总收率低；有的虽然操作简单，收率较高，但反应过程需进行三废处理。笔者通过对以上各种合成工艺进行分析，同时结合工业化的生产设备及条件，根据文献[9]方法改进并设计了新的合成方法，结果表明新方法优于文献方法，并适合工业化生产，且尚未见文献报道。

1 试药与仪器

L-半胱氨酸（批号：20100320，纯度：＞98.5%）、L-焦谷氨酸（批号：20100511，纯度：≥98.5%）均由武汉圣天宇科技有限公司提供；732、D61、D001CC、D72、NKC9型强酸性阳离子交换树脂（天津南开大学离子交换树脂厂）；N，N-二甲基甲酰胺（DMF）等试剂均为分析纯。

X-4数字显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公司）；WGX-4圆盘旋光仪（上海精密仪器仪表有限公司）；500MHz核磁共振仪（1H-NMR，瑞士Bruker公司）；质谱仪（美国安捷伦公司）。

2 方法与结果

2.1 各合成路线的比较分析

已有的部分合成路线与本试验合成路线的比较情况如下。

2.1.1 路线1[3]：用L-半胱氨酸与甲醛反应生成L-4-噻唑烷甲酸，然后与L-焦谷氨酸的活性酯在缚酸剂三乙胺作用下反应得到匹多莫德，详见图1。……