张照潼，张允忠

(1青州市妇幼保健院，山东青州262500;2青州市人民医院)

成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)是从2型糖尿病中筛选出的1型糖尿病［1］。该患者与经典的1型糖尿病一样，具有HLA易感基因、胰岛自身抗体和胰岛素分泌缺乏等特点。不同之处在于LADA的胰岛β细胞所受免疫损害呈缓慢性发展，使得患者早期具有一定的胰岛功能而临床上呈现非胰岛素依赖性。目前，胰岛素为治疗LADA的首选药物，但如何应用更简捷、有效、易被患者接受至今没有定论。故本文对胰岛素每日两次治疗与强化治疗对LADA胰岛功能的保护作用进行了研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年7月～2011年7月本文两家医院收治的590例2型糖尿病患者先行谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)或(和)胰岛细胞抗体(ICA)的测定，共筛选出56例LADA患者，男32例、女24例，年龄21～61(40.1±2.6)岁。均符合以下诊断标准:①发病年龄＞15岁;②起病半年内无酮症酸中毒;③发病时按1999年WHO的糖尿病诊断标准为2型糖尿病;④GADA或ICA阳性。56例随机分为A、B两组各28例，两组入院时合并高血压、高血脂、吸烟、饮酒等情况差异无统计学意义。

1.2 治疗方法 A组均给予胰岛素强化治疗，即三餐前短效+睡前长效胰岛素治疗。B组胰岛素每日两次治疗，即给予预混胰岛素30R早、晚餐前治疗，血糖控制欠佳时，加用二甲双胍或格列酮类药物(二甲双胍不能耐受时)。于治疗3年进行随访，测定两组空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1C、空腹 C 肽(FCP)。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件，计量资料以¯x±s表示，两组间比较采用t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前血糖及胰岛素指标比较 两组治疗前血糖及胰岛功能的评价指标无统计学差异。见表1。

表1 两组治疗前血糖及胰岛素指标比较(¯x±s)

2.2 两组治疗3年血糖及胰岛素指标变化 治疗3年进行随访，两组各有24例资料完整者入选，其血糖及胰岛素指标变化见表2。

表2 两组治疗3年血糖及胰岛素指标变化(¯x±s)

3 讨论

LADA属于免疫介导性1型糖尿病的亚型。其早期临床表现貌似2型糖尿病，而以胰岛β细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征。早期的诊断和早期干预LADA对于保留残存的胰岛β细胞功能、延缓并发症具有重要意义。通常将GADA或(和)ICA阳性、成年起病的非胰岛素依赖者称为LADA。LADA的在临床分为两个阶段:非胰岛素依赖期:临床表现貌似2型糖尿病，而发病6个月内无酮症，血糖短期内可用食物和(或)口服降糖药控制;胰岛素依赖期:自起病半年至数年左右胰岛β细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药失效，最终需要胰岛素治疗。英国前瞻性糖尿病研究［2］发现，45岁的GADA阳性者仅2年就有50%的患者需要胰岛素治疗，5年后该比例上升到100%。杨琳等［3］随访LADA患者6年资料显示，患者FCP水平平均每年下降15.8%，其胰岛功能衰减速度为2型糖尿病的3倍。随访发现，73%的LADA患者发生胰岛β细胞功能衰竭。可见LADA一旦进入胰岛素依赖期，胰岛功能衰减速度很快，故胰岛素为治疗LADA的首选药物，这是因为胰岛素不仅使β细胞得到休息，减少自身抗体的异常表达，促进残存的β细胞修复，还可诱导免疫耐受，提高Th2细胞功能及抑制β细胞凋亡，故胰岛素具有更好的保护LADA胰岛细胞功能的作用。国外的临床流行病学研究(美国DCCT研究和英国UKPDS研究)证实，胰岛素强化治疗使糖尿病患者血糖接近正常人血糖，可以有效降低糖尿病大血管和微血管病变发生的风险。理想的胰岛素治疗应更加接近生理性胰岛素分泌的模式:即基础胰岛素加餐时胰岛素的治疗模式。采用强化胰岛素治疗就是为了能更好的模拟人体生理状态下的胰岛素分泌模式，采用不同作用类别的胰岛素，既补充基础胰岛素，也补充餐时胰岛素，从而达到更加有效地控制糖尿病患者全天血糖谱的目的。随着近年来胰岛素剂型和注射装置的发展，胰岛素强化治疗方法主要分为每天多次皮下注射胰岛素(MDI)和胰岛素泵(CSII)治疗。MDI模式主要有:三餐前短效或速效胰岛素;晚22:00时中效胰岛素;早晚中效胰岛素，三餐前短效或速效胰岛素;三餐前短效或速效胰岛素，临睡时长效胰岛素(甘精或地特胰岛素);三餐前预混胰岛素类似物。采用胰岛素强化治疗方案时，应根据FBG和2hPG水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，一般每3～5 d调整1次，根据血糖水平每次调整的胰岛素剂量为1～4 U，直到血糖达标。CSII治疗设定胰岛素基础率和餐时大剂量，模拟人体胰岛素分泌模式持续脉冲式皮下输注胰岛素。根据FBG或三餐前及2hPG，晚22:00时血糖，有时凌晨03:00时、05:00时血糖，或采用24 h动态血糖仪调整胰岛素泵注射剂量。胰岛素强化治疗具有明确的适用人群，包括1型糖尿病患者;符合以下情况的2型糖尿病患者(在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳者;需要进餐时间灵活的患者;在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者;某些伴有明显高血糖或/和有酮症的新诊断的2型糖尿病患者);妊娠糖尿病需要药物治疗的患者。但胰岛素强化治疗往往每天需要4次治疗，患者不易接受，顺应性差，很难使LADA患者长期坚持接受正规的治疗。

本研究发现，两组入院时及治疗后随访3年血糖及胰岛素指标无差异，显示应用胰岛素每日两次与强化治疗LADA患者具有相同的保护胰岛β细胞功能的作用。每日两次治疗，当血糖控制不理想时，加用双胍类药物或格列酮类药物，使血糖控制更易达标，此主要与下列因素有关:①二甲双胍对疾病的进程和胰岛中淋巴细胞浸润均无影响，双胍类药物未影响β细胞破坏［4］;②格列酮类药物具有改善胰岛素抵抗、抗炎和调节免疫作用［5］，罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者的胰岛功能［6］。以上说明LADA患者一旦确诊，应及时行胰岛素治疗，胰岛素每日两次与强化治疗具有相同的疗效。胰岛素每日两次治疗方法简单易行，患者更易接受，有很大的临床应用价值。

［1］Tuomi T，Groop LC，Zimmet PZ，et al.Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non insulin dependent onset of disease［J］.Diabetes，1993，42(3):359-362.

［2］Tumer R，Stratton Z，Horton V，et al.UKPDS 25:autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes［J］.Lancet，1997，350(5):1288-1293.

［3］杨琳，周智广，黄干，等.LADA患者胰岛β细胞功能的前瞻性研究［J］.中华内分泌代谢杂志，2003，19(4):263-266.

［4］Niskanen LK，Groop LC，Tuomi T，et al.GAD autibodies in NIDDM.Ten-year follow-up from the diagnosis［J］.Diabetes Care，1995，18(7):1557-1565.

［5］Beales PE，Pozzilli P.Thiazolidinediones for the prevention of diabetes in the non-obese diabetic(NOD)mouse implications forhumman type1 diabetes［J］.Diabetes Metab Res，2002，18(3):114-117.

［6］李霞，周智广，黄干，等.罗格列酮对低滴度谷氨酸脱羧酶抗体的LADA患者胰岛β细胞功能的影响［J］.中华内分泌代谢杂志，2004，20(6):564-567.