张玉琦 徐文炜 程灶火 吴 越 顾 君 汤 莉 季 萍 李桂林

南京医科大学附属无锡精神卫生中心，江苏 无锡 214151

痴呆是由于脑器质性病损而引起的继发性智能减退，行为和精神症状（BPSD）作为痴呆的非认知症状发生率可达90%以上[1]，BPSD包括激越、激惹、脱抑制、幻觉妄想、焦虑、淡漠和欣快等，对痴呆患者和其照料者造成严重影响，而BPSD与认知有着密切的联系[2]。随着我国人口的迅速老龄化，老年痴呆患者越来越多，而临床还缺乏显著疗效的治疗方法。国外报道新非典型抗精神病药奥氮平[3]和喹硫平[4-5]对BPSD有效，盐酸多奈哌齐可改善痴呆患者的认知功能[6]。本研究探讨了奥氮平或喹硫平合并盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆患者精神行为症状的疗效和安全性，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年12月～2011年11月在我院老年精神科门诊就诊的患者。入组条件：符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版阿尔茨海默病（AD）或血管性痴呆（VD）诊断标准；痴呆病理行为评定量表（BEHAVE-AD）[7]总分≥8分，简易智力状态检查（MMSE）评分＜24 分；年龄 60～85 岁，平均（74.1±5.5）岁；排除严重躯体疾病和其他精神疾病，取得家属知情同意，实验室检查无明显异常；入组前1周内未使用任何抗精神病药。共108例，将其随机分为多奈哌齐合并奥氮平组（A组）与多奈哌齐合并喹硫平组（B组），各54例，因药物不良反应或失访A组脱落2例，B组脱落3例，完成研究病例A组52例，其中男28例，女24例；AD 29例，VD 23例；年龄60～85 岁，平均（74.0±6.3）岁；痴呆病程 1.0～8.0 年，平均（2.9±2.4）年。B组51例，其中男27例，女24例；AD 26例，VD 25例；年龄 60～84 岁，平均（74.1±5.9）岁；痴呆病程 1.0～9.0 年，平均（4.7±2.6）年。以上各项两组患者比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，患者均知情同意。

1.2 方法

两组患者均于入组时给予多奈哌齐5 mg/d，合并奥氮平或喹硫平治疗。A组，奥氮平的开始剂量为每晚2.5 mg，根据患者的病情变化和不良反应情况逐渐增量至每晚5～15 mg，平均每晚（6.8±4.9）mg。B组，喹硫平的开始剂量为每晚50 mg，根据患者的病情变化和不良反应情况逐渐增量至每晚100～400 mg，平均每晚（210.0±50.2）mg。 研究时间为 8 周，观察期间不合并其他抗精神病药物，如果出现药物不良反应可根据具体情况加用对症处理药物。

1.3 观察指标及评定标准

治疗前和研究结束时进行MMSE评分，在治疗后的第2、4、6、8 周末进行 BEHAVE-AD 评定疗效，BEHAVE-AD 减分率≥60%为显著有效，BEHAVE-AD减分率≥30%为有效，BEHAVE-AD减分率＜30%为无效[8]。在治疗前及治疗结束时采用副反应量表（TESS）评定不良反应。此外还要进行躯体检查和相关实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、心电图等）。

1.4 统计学方法

应用SPSS 16.0统计软件包进行数据处理。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后MMSE评分比较

研究结束时两组MMSE评分均较治疗前提高2分以上，治疗结束后两组组内比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗前后两组间MMSE评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示奥氮平合并多奈哌齐与喹硫平合并多奈哌齐均能改善老年痴呆患者的认知功能。见表1。

表1 两组治疗前后MMSE评分比较（，分）

表1 两组治疗前后MMSE评分比较（，分）

组别 治疗前 治疗后 t值 P值A 组（n=52）B 组（n=51）11.26±6.24 11.13±6.37 13.85±6.58 13.76±6.69 2.040 2.033＜0.05＜0.05

2.2 两组治疗前后BEHAVE-AD评分及疗效比较

BEHAVE-AD量表评分两组组内比较，到第四周末时均较治疗前有明显下降，差异均有高度统计学意义（均P＜0.01）。治疗前后BEHAVE-AD量表评分两组组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

A组有效46例，有效率为88.46%；显著有效35例，显著有效率为67.31%。B组有效44例，有效率86.27%；显著有效33例，显著有效率为64.71%，两组有效率和显著有效率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示奥氮平合并多奈哌齐与喹硫平合并多奈哌齐治疗痴呆患者的精神行为症状均有效。

表2 两组治疗前后BEHAVE-AD评分比较（，分）

表2 两组治疗前后BEHAVE-AD评分比较（，分）

注：与治疗前相比，※P＜0.01

组别 治疗前 治疗后2周治疗后4周治疗后6周治疗后8周A 组（n=52）B 组（n=51）16.5±5.9 16.4±5.7 14.9±5.2 14.2±5.4 11.4±5.5※11.5±5.2※9.7±5.4※9.4±5.6※6.6±5.5※6.0±6.1※

2.3 两组不良反应比较及相关检查结果

A组的不良反应主要有嗜睡4例、兴奋1例、锥体外系副作用3例（其中肌张力增高2例、静坐不能1例）、头晕乏力1例。B组的不良反应主要有嗜睡3例、锥体外系副作用3例（其中肌张力增高2例、静坐不能1例）、头晕乏力1例。两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。所有患者治疗前后血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、脑电图检查均无异常变化。

3 讨论

老年痴呆患者伴有BPSD非常普遍，BPSD是老年痴呆的重要症状表现，90%以上的痴呆患者存在BPSD[1]，认知功能反映痴呆的严重程度，BPSD与认知有着密切的相关性[2]，严重影响着患者的生活质量，显著增加了患者的家庭负担和和社会负担，增加了陪护和照料者的苦恼。经典抗精神病药广泛用于BPSD治疗，但副作用常见且严重，如心律不齐和锥体外系症状[9-10]。新型非经典抗精神病药物治疗BPSD有效，其安全性优于经典药物，临床使用日渐增多[11]。神经递质乙酰胆碱与学习、记忆关系最为密切[12]，脑内胆碱神经元的不足可导致认知功能障碍的发生[13]，影响患者的认知功能，记忆力下降。本研究对BPSD在乙酰胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐治疗的基础上合并了奥氮平或喹硫平，取得了良好的效果，BEHAVE-AD、MMSE评分与治疗前相比明显改善，经统计学处理发现差异均有统计学意义（均P＜0.05），表明酰胆碱配酶抑制剂盐酸多奈哌齐合并奥氮平或喹硫平治疗老年痴呆患者的行为和精神症状有效。

其可能的机制是盐酸多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱配酶具有高度的选择性，能提高中枢神经系统的乙酰胆碱浓度进而改善认知功能[6]。奥氮平通过对D2、D3、D4受体及5-HT2、α2受体的拮抗作用，选择性作用于与精神活动关系密切的中脑边缘系统发挥其抗精神病作用的同时，选择性地提高了前额叶皮质乙酰胆碱的释放，增加了脑内相关区域的乙酰胆碱浓度，从而改善了认知功能[14]。喹硫平对5-羟色胺和多巴胺受体的拮抗，导致多巴胺脱抑制性释放的增强，从而改善认知功能[15]，并且锥体外系的发生率较低，与毒蕈碱受体亲和力小，抗胆碱反应较轻，比较适用于老年患者[16-17]。由于BPSD与认知关系密切，随着认知功能的改善，BPSD也相应地得到改善；也可能是奥氮平或喹硫平与盐酸多奈哌齐具有协同作用，从而对治疗BPSD有效。确切的作用机制有待于进一步研究。

本研究在奥氮平或喹硫平合并盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆患者精神行为症状的过程中均未发生明显的不良反应，表明了奥氮平或喹硫平合并盐酸多奈哌齐对治疗老年痴呆患者安全。总之，认知功能障碍是老年痴呆的核心症状，改善认知功能是治疗老年痴呆的基础。奥氮平或喹硫平合并盐酸多奈哌齐对老年痴的BPSD安全有效。

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