张更真

(浙江贝得药业有限公司，浙江 绍兴 312071)

0 引 言

来那度胺，化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮.2006年，美国食品药物管理局批准来那度胺为治疗复发性或难治疗的多发性骨髓瘤的新型抗肿瘤药物，但其治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和多发性骨髓瘤(MM)的临床机理尚不能确定[1-3].2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯是合成来那度胺必须的中间体，可以由2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯通过沃尔-齐格勒(Wohl- Ziegler)反应获得.Wohl- Ziegler反应是在沸腾的四氯化碳(CCl4)溶液中加入自由基引发剂使得自由基苄基溴化[4].

传统制备来那度胺中间体的方法是利用光引发偶氮二异丁腈(Azobisisobutyronitrile，以下简称：AIBN)或过氧化苯甲酰(Benzoyl Peroxide，简称：BPO)产生自由基和N-溴代丁二酰亚胺(N-bromosuccinimide ，以下简称：NBS)进行芳香侧链自由基α-溴代[5-6]的方法，使2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯在CCl4溶液中溴化得到2-溴甲基-3-硝基苯甲酸酯.反应回流时间控制在18 h以上，产率低于75%，甚至仅仅只有45%[7-11].同时产物纯化需要采用柱层析法，不适合工业化生产.为了拓宽溴化的应用，需要发展温和的反应条件，使反应可以在短时间内完成且易除去杂质.

随着绿色化学需求的增加，人们更加关注减少或者取消挥发性有机混合物的使用，尤其是用作溶剂.虽然CCl4和其它挥发性有机溶剂在NBS进行α-溴代芳香侧链时具有很多优异特点，但其耗氧能力和逐渐增加的限制性迫使人们寻找减少环境压力的自由基溴化系统.水是一种绿色、无毒、不可燃且不会受到公众的恐惧和憎恨的溶剂.自……