钟珊 周智 刘毅 罗玲 胡鹏 张大志 任红

病毒、药物、酒精、自身免疫性肝病、代谢性疾病等各种病因均可引起肝功损害，导致重度黄疸（总胆红素＞171μmol/L），甚至肝衰竭而危及患者生命。由于多种致病因素参与，临床缺乏 特异性治疗，多以内科药物综合治疗为主。前列地尔具有改善肝脏微循环、稳定肝细胞膜和溶酶体膜、抑制活性氧的产生和免疫抑制作用、降低血清肿瘤坏死因子活性等多种作用[1-3]，能有效促进肝细胞再生，同时还能通过扩张肾血管，预防和减少肝肾综合征等并发症发生率[4]，是内科治疗重度肝细胞黄疸的主力药物之一，尤其早期应用能明显降低重型肝炎病死率。

前列地尔注射液（凯时）的疗效与安全性已得到广泛认可。本研究就新近上市的哈药集团生物工程有限公司生产的前列地尔注射液（曼新妥）对重度肝细胞性黄疸的治疗与凯时进行随机对照研究，以评价曼新妥治疗重度肝细胞性黄疸的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将总胆红素≥171μmol/l定义为重度黄疸。采用前瞻性研究，收集2009年4月～2010年6月间于我科住院的重度肝细胞黄疸患者，采用随机对照分组。所有病毒性肝炎诊断均符合2000年全国传染病与寄生虫学术会议修订的病毒性肝炎诊断标准诊断和分型[5]，自身免疫性肝炎诊断符合1999年国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)制订的评分诊断标准[6]，药物性肝炎诊断按照Maria药物性肝损害(1997年)的诊断标准[7]，甲亢性肝损害诊断标准见参考文献[8]。

1.2 治疗方法 基础治疗：所有肝病患者均予以还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷等对症、保护肝细胞，血浆、白蛋白支持治疗。病毒性肝炎予以胸腺肽α1调节免疫，慢性乙型肝炎给予核苷类似物抗病毒治疗，药物性肝炎停止肝损害药物，甲亢患者予以131I治疗。原发性腹膜炎患者予以积极抗感染治疗，并发肝性脑病患者予以门冬氨酸鸟氨酸、支链氨基酸、精氨酸、乳果糖抗肝性脑病治疗。两组在观察期内均未接受人工肝支持治疗。

前列地尔治疗：凯时或曼新妥10μg+5%葡萄糖250ml静脉滴注2h，14d为1个疗程，如果黄疸消退不满意，再重复疗程治疗。

1.3 观察指标 治疗期间密切观察患者局部血管的情况，如有无红肿、瘙痒等。同时记录头昏、头痛、腹痛、上腹不适等情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS15.0统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共选择196例患者，男128例，女68例。其中慢性乙型肝炎重度71例，慢性重型乙型肝炎92例，药物性肝炎16例，急性黄疸型戊型肝炎8例，自身免疫性肝炎7例，甲亢性肝损害2例。凯时组102例患者，曼新妥组94例患者，两组在病例组成上差异无统计学意义，见表1。

表1 曼新妥组与凯时组治疗前基本资料比较（±s）

表1 曼新妥组与凯时组治疗前基本资料比较（±s）

组别 例数年龄 治疗前总胆红素（μmol／L）治疗前PTA（%）曼新妥组 94 42±16 400±141 39±12凯时组 102 41±14 390±165 39±12

2.1 两组治疗前后生化参数比较 见表2。曼新妥组治疗后总胆红素与同组治疗前比较，差异有统计学意义（t=4.86，P<0.05）。治疗前PTA与同组治疗后比较，差异有统计学意义（t=5.87，P<0.05）。曼新妥组治疗两周后总胆红素下降差值与凯时组比较，两者差异无统计学意义（t=0.53，P>0.05）。两周后PTA升值与凯时组比较，两者差异无统计学意义（t=1.01，P>0.05）。

表2 曼新妥组与凯时组治疗14d前后数据比较（±s）

表2 曼新妥组与凯时组治疗14d前后数据比较（±s）

组别 例数总胆红素（μmol／L） PTA（%）治疗前 治疗后 差值 治疗前 治疗后 差值曼新妥组 94 400±141 292±161 108±85 39±12 53±19 14±10凯时组 102 390±165 275±148 115±102 39±12 53±16 15±10

2.2 不良反应与安全性 曼新妥组头痛1例，腹泻0例，腹胀1例，血管炎1例；凯时组头痛2例，腹泻1例，腹胀0例，血管炎0例。两组不良反应均发生率低，程度轻微，所有患者均能坚持治疗，所有上述症状在停止用药后均能自行缓解。

3 讨论

重度肝细胞性黄疸的发生、发展与肝微循环障碍有着密切关系。而重度黄疸时，血小板计数减少，血栓素B2含量明显升高，导致了肝脏微循环的障碍，血流淤滞，损伤毛细血管的排泄功，使结合胆红素难以从胆道排泄造成黄疸进行性加重和持久不退，是造成继续加重肝细抱损伤的重要原因之一，而严重的肝细胞病变又使微循环障碍进一步恶化[9]。因此，改善微循环能有效治疗重度肝细胞性黄疸。除此之外，严重肝细胞损伤尤其是重型肝炎时，肝脏 Kupffer细胞功能严重受损，加之肝内淤积的胆汁酸和胆红素抑制Kupffer细胞的吞噬功能，来自门静脉的大量内毒素未经解毒而入体循环，形成内毒素血症，从而激活内毒素诱导的以TNF为核心的炎症反应[10]，又会加重微循环障碍。

前列腺素E1（PGE1）可作用于肝细胞膜及肝血管上的PGE1受体，通过舒张血管、减弱血小板聚集和血小板释放反应，防止血管内凝血；调节前列环素与血栓素A2的平衡；调节肝星状细胞收缩，增加肝血窦血流量，起到改善肝微循环的作用。同时可以提高肝细胞的环磷腺苷水平而抑制磷酸脂酶A2活性，从而稳定肝细胞膜。PGE1还可以促进胰高血糖素的释放，使胆汁分泌增加，加速肝内毒性物质的排泄，并能抑制TNF的释放而保护肝细胞[11-13]。因此，PGE1能减少肝细胞损伤坏死、促进肝细胞再生、肝脏功能恢复和黄疸消退。前列地尔脂质体注射液是将前列腺素E1封入直径仅0.2μm的脂微球中，与传统的PGE1制剂相比具有以下特点：（1）靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病变部位；（2）持续性：在脂微球的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭活明显降低；（3）高效性：仅需传统剂型1/10的给药量；（4）低副作用：在脂微球的屏障保护下，明显减少了前列地尔对血管的刺激和炎性反应[14]。目前，前列地尔注射液已被广泛用于重型肝炎、肝硬化、肝性脑病、肝肾综合征以及肝移植等多个肝病领域[15]。

本研究比较了目前国内两个不同厂家的前列地尔注射液，从治疗效果来看，两组患者治疗2周后血清胆红素均有明显下降，PTA有明显上升，两组总胆红素下降差值以及PTA上升差值无明显差异，说明两组治疗同样能有效促进肝细胞再生、迅速降低黄疸、改善患者预后。两组患者治疗中不良反应轻微，耐受性良好，说明曼新妥与传统所使用的凯时比较，同样安全有效。

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